急性冠脉综合征(ACS)是指冠状动脉内不稳定的粥样硬化斑块破裂或糜烂继发新鲜血栓形成所导致的心脏急性缺血综合征，ACS是世界范围内的主要死亡原因之一，其发病率在我国仍逐年增加。随着社会经济发展、人口增长及老龄化，ACS合并糖尿病患者也逐渐增多，最新国内研究显示， ACS患者中合并糖尿病的高达37.6%1。在ACS患者中，伴有糖尿病患者的院内全因死亡风险是不伴有糖尿病患者的2倍，院内主要不良心脑血管事件(MACCE)风险是不伴有糖尿病患者的1.5倍1，并且与单纯ACS患者相比，合并糖尿病的ACS患者长期预后更差。因此，对于ACS合并糖尿病的患者，抗血小板药物的选择至关重要。

ACS合并糖尿病患者的病理生理特征

糖尿病通过多种病理生理机制加速动脉粥样硬化的发生和发展。胰岛素抵抗是2型糖尿病患者的特征性表现(图1)，高血糖或胰岛素抵抗导致糖脂代谢紊乱，血小板反应性增加，促使内源性胆固醇的合成增加，引起血管平滑肌细胞增殖，增加低密度脂蛋白胆固醇转运到血管平滑肌细胞，促进动脉粥样硬化血栓形成2。

图1 糖尿病加速动脉粥样硬化的形成

氯吡格雷在ACS合并糖尿病患者中的获益

氯吡格雷是一种新型噻吩并吡啶类血小板聚集抑制剂，CAPRIE研究是首个对氯吡格雷和阿司匹林进行头对头比较的大型临床研究，首次验证了氯吡格雷较阿司匹林更优效的卒中二级预防作用和良好的安全性。

CAPRIE研究是一项随机、双盲、国际性临床研究，旨在比较氯吡格雷(每日75 mg)与高剂量阿司匹林(每日325 mg)在二级预防中的临床获益，研究包括约20％的糖尿病患者(n=3,866)3。结果显示氯吡格雷组复合终点(血管性死亡，心肌梗死或缺血性卒中)的风险显著降低(P=0.04)(图2)。且氯吡格雷治疗的获益在糖尿病亚组中更高(15.6％vs. 17.7％，P=0.042)3。因此，在ACS合并糖尿病患者的抗血小板单药二级预防中，氯吡格雷是更优的选择。

图2 CAPRIE研究结果

CURE研究是一项前瞻性、随机、双盲、平行对照的国际多中心研究，随机分组后分别给予阿司匹林+氯吡格雷(300 mg负荷剂量，继以75 mg/d维持)或阿司匹林单药治疗3~12个月4。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中组成的复合终点。研究结果显示，双联抗血小板(DAPT)治疗显著降低ACS患者主要终点事件发生风险(9.3% VS 11.4%，P < 0.001)(图3)，同时显著降低主要终点事件或难治性缺血风险(P < 0.001)。两组患者危及生命的出血事件发生风险无显著差异4。CURE研究证明，氯吡格雷+阿司匹林在ACS合并糖尿病患者中的有效性和安全性。

图3 CURE研究结果

指南对ACS合并糖尿病患者的应用推荐

糖尿病患者是ACS的高危人群，糖尿病患者的血小板常存在多个信号通路的异常调节，包括受体和细胞内下游信号的异常，从而导致血小板反应性增高。因此，抗血小板药物治疗在ACS合并糖尿病患者中显得尤为重要。氯吡格雷已被2018年急性冠状动脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议推荐用于这类患者人群：

1．合并糖尿病的ACS和/或PCI患者，推荐阿司匹林(100 mg/d)+替格瑞洛(负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg、2次/d)或阿司匹林(100 mg/d)+氯吡格雷(负荷剂量300 mg，维持剂量75 mg/d)治疗至少12个月5。

2．合并糖尿病的ACS患者行PCI后，可给予三联抗血小板治疗(阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑)6~9个月，后维持DAPT至少12个月5。

总结

糖尿病作为ACS的常见并发症，与非糖尿病患者相比，这类患者预后差，MACCE和死亡风险增加。因此，考虑到合并糖尿病患者的复杂情况，我们更需选择有充分临床使用经验的抗血小板药物。而几十年内，氯吡格雷积累了最丰富的临床应用证据，其疗效和安全性得到指南和临床循证的支持，值得患者信赖。

参考文献：

1.       Mengge Zhou, et al. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):147.

2.       Pahud de Mortanges A, et al. Front Pharmacol. 2021 Nov 5;12751214.

3.       CAPRIE Steering Committee.Lancet. 1996 Nov 16;348(9038):1329-39.

4.       Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2001 Aug 16;345(7):494-502.

5.       2018《急性冠状动脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议》