聚焦全程，脉向新生

——如何看待静脉活性药物在慢性静脉疾病指南中的治疗地位

Q1：慢性静脉疾病(CVD)是一种流行疾病，随着年龄的增长有恶化的趋势。随着病情的发展而生活质量逐渐下降且所经受的医疗负担沉重。药物治疗是慢性静脉疾病治疗的主要方式，可改善静脉功能，缓解下肢沉重、酸胀不适、疼痛和水肿等临床症状，促进溃疡愈合1。其中静脉活性药物(VAD)是药物治疗的首选，而CVD患者根据疾病严重程度可分为C0-C6级，那么VAD究竟适用于哪一类CVD患者的治疗呢？

A1： VAD适用于CVD任何阶段的患者：针对C0-C1级阶段的患者，首选静脉活性药物或加压治疗；对于C2～C3级的患者应首选加压治疗或者联合静脉活性药物；针对C4～C6的患者需采取手术治疗，术后结合加压治疗和(或)静脉活性药物的长期治疗。因此，静脉活性药物可用于慢性静脉疾病的全程治疗2。

Q2: 慢性静脉疾病的早期表现为无可见或可触摸的静脉疾病征象，并伴有蜘蛛网状静脉等。与之前的指南相比，2018年EVF指南强调了CVD早期症状与微循环发生异常和炎症反应相关。那么这种强调是否有依据，VAD在这个阶段如何发挥作用？

A2: 指南的更新是不断补充和完善的过程，在2018年EVF指南中提出CVD早期的管理，也是为更加及时发现CVD，延缓疾病进展做出预防做出更明确的指示。目前已经有相关的研究可以证实VAD对CVD早期有作用。

一项观察性研究，纳入557名有CVD症状的患者（CEAP分级：C0-C3：80.1%; C4-C6：19.9%），目的是从症状缓解、生活质量改善、患者满意度以及治疗耐受性方面评估纯化微粒化黄酮(MPFF,又名柑橘黄酮片)对CVD患者的影响。结果发现，患者服用MPFF 500 mg/片，每天两片，持续治疗2个月，CVD患者的症状（沉重、腿痛、静脉疼痛、肿胀或烧灼感和夜间痉挛）在第2个月得到改善，在第6个月得到显著改善；CVD患者的生活质量在第2个月显著提高(P＜0.0001)；在患者满意度方面，94.4％认为效果“好”或“非常好”，5.1％认为治疗效果满意，0.5％认为效果一般；在治疗的耐受性方面：4.2％的患者报道不良反应，最常见的是胃肠道反应，在开始治疗后的2至3天出现，在治疗结束时消失3。

慢性静脉疾病是进展性炎症反应性疾病，由静脉高压启动炎症反应，同时影响微循环。炎症反应导致瓣膜和静脉壁的改变，进一步引起静脉返流，脉管内血液淤积从而加重静脉高压，形成恶性循环4。

目前研究已表明，在静脉瓣和静脉壁炎症过程中，MPFF可阻止氧化产物的产生，清除自由基，降低氧化应激反应，减少粘附分子的表达。同时，MPFF通过增加毛细血管的抵抗，降低毛细血管通透性，增加淋巴回流等，改善微循环5。因此，MPFF能够阻止CVD的疾病进程。

Q3：下肢静脉溃疡(VLU)是慢性静脉疾病(CVD)的严重表现。由于其慢性特征，复发率高，愈合过程缓慢。VLU占CVD患者所有下肢溃疡的80%。对于这个阶段的患者，静脉活性药物在指南中的治疗地位如何呢?

A3：在CVD患者中，皮肤组织不良重构最终会导致CVD活性溃疡的发展，VADs有阻止皮肤组织不良重构的作用。其中MPFF可抵消CVD和溃疡的病理生理机制，并已被证实是慢性VLU患者压迫治疗的有效辅助手段。

MPFF是2018年VLU治疗指南中推荐级别较高的VAD。此外，MPFF在既往其他VLU治疗指南中也被强烈推荐，如：欧洲静脉论坛、国际血管病学联合会、国际药物学联合会指南A级推荐，作为标准治疗的辅助治疗手段，用于促进静脉源性溃疡的愈合；美国胸科医师学会指南B2级推荐，与标准治疗联合，用于促进血栓后综合征中静脉源性溃疡的愈合；欧洲静脉论坛、国际血管病学联合会、国际药物学联合会指南A1级推荐，作为压迫和局部治疗的辅助手段，用于促进原发性静脉溃疡(C6)的愈合；欧洲血管外科学会指南A2级推荐，作为压迫治疗的辅助手段，用于静脉源性溃疡的治疗；美国静脉论坛指南B1级推荐，与压迫治疗联合，用于长期存在的或较大的静脉源性溃疡6。

EVF，欧洲静脉论坛；IUA，国际血管病学联合会；UIP，国际药物学联合会；ACCP，美国胸科医师学会；ESVS、欧洲血管外科学会；AVF，美国静脉论坛

Q4：目前国内外慢性静脉疾病的临床指南在不断更新，关于CVD的药物治疗推荐也越来越科学，那么在这些国内外指南中，静脉活性药物用于CVD治疗的推荐都有哪些？

A4：众所周知，静脉活性药物用于治疗CVD历年来受到国内外众多指南的一致推荐，其指南地位一直都比较高，例如：

① 2014年下肢慢性静脉疾病管理国际指南5 MPFF保留了其基于中度证据的1B级强推荐，并推荐其用作治疗下肢静脉性溃疡的辅助治疗；羟乙基芦丁苷、马栗种子提取物、红菇提取物和红藤叶提取物均为 2B级的弱推荐，而其他VAD给予2C级的弱推荐；羟苯磺酸钙推荐级别由2008版下肢慢性静脉疾病管理指南的A级降为2B级的弱推荐；含有香豆素和苯甲酮作为唯一有效成分的VADs已被撤出市场。

② 2018 EVF下肢慢性静脉疾病治疗指南7推荐：在常见的静脉活性药物中，纯化微粒化黄酮的作用机制是最全面，可全面改善CVD九大症状：疼痛、沉重感、肿胀感、抽筋、灼热感、功能性不适、腿部发红、皮肤变化、生活质量，且均为1级推荐(强)。

③ 2019年中国慢性静脉疾病诊断与治疗指南1推荐：静脉活性药物(VAD)共同作用机制是增加静脉张力，降低血管通透性，促进淋巴和静脉回流，提高肌泵功能。VAD适用于CVD各阶段的患者，可与硬化剂治疗、手术和（或）压力治疗联合使用，使用至少3～6个月。

参考文献：

1. 中国慢性静脉疾病诊断与治疗指南.中华医学杂志.2019;99(39):3047-3061.

2. 慢性下肢静脉疾病诊断与治疗中国专家共识.中国血管外科杂志(电子版).2014;6(3):143-151.

3. Vyacheslav A,et al. 2014;21(3):146-151. 

4. Bergan JJ, et al. N Engl J  Med. 2006;355:488-498.

5. Nicolaides A, et al. Int Angiol. 2014 Apr;33(2):87-208.

6. Nicolaides AN. Adv Ther. 2020 Feb;37(Suppl 1):19-24. 

7. Andrew Nicolaides, et al. Int Angiol. 2018 Jun;37(3) 181-254.