研究摘要

本研究探讨了神经母细胞瘤（neuroblastoma）的突变拓扑如何反映其临床异质性。通过分析不同临床表现的神经母细胞瘤样本，研究发现突变过程的差异与肿瘤的风险分层密切相关。高风险MYCN扩增型神经母细胞瘤主要表现出复制滑移和应激的特征，而非MYCN扩增型高风险肿瘤则显示出同源重组缺陷的突变特征。非高风险神经母细胞瘤则主要与染色体错误分配和TOP1活性相关。这些发现为理解神经母细胞瘤的发生机制和临床管理提供了新的视角。

背景

神经母细胞瘤是儿童常见的恶性肿瘤，具有显著的临床异质性。根据临床、遗传和分子特征，患者可被分类为低、中、高风险组。尽管已有研究识别出与疾病风险相关的基因组改变，如MYCN扩增和染色体畸变，但这些改变的具体突变过程仍不明确。近年来，突变签名的研究逐渐增多，揭示了不同肿瘤类型中存在的特定突变模式及其潜在的生物学意义。

目的

本研究旨在通过综合分析不同类型神经母细胞瘤的突变特征，揭示其突变过程与临床异质性之间的关联。通过识别突变签名和复杂重排模式，研究希望提供对神经母细胞瘤发生机制的新见解，并为临床风险分层和治疗策略提供依据。

方法

研究团队分析了103个配对的肿瘤-正常样本和11个未发表的全基因组数据。这些样本均来自接受相同临床方案治疗的神经母细胞瘤患者。研究使用了超深度测序技术，提取了与单核苷酸变异（SNVs）、小插入缺失（indels）、拷贝数变异（CNAs）和结构变异（SVs）相关的突变签名。随后，通过共现分析，研究人员识别出不同突变过程的特征，并将其与临床风险组进行关联。

结果

1. 突变签名的差异：研究发现，神经母细胞瘤的SNV突变签名在不同风险组之间存在显著差异。例如，高风险MYCN扩增型患者主要表现出与反应性氧种（ROS）相关的突变签名（SBS18），而高风险非MYCN扩增型患者则显示出同源重组缺陷（HRD）相关的特征（SBS3）。

2. 插入缺失的特征：通过对插入缺失的分析，研究发现ID1和ID2（与复制滑移相关）在高风险MYCN扩增型患者中显著增加，而ID6（与HR缺陷相关）则在高风险非MYCN扩增型患者中更为常见。

3. 拷贝数变异的分析：研究显示，高风险MYCN扩增型神经母细胞瘤的拷贝数变异模式主要与复制应激相关，而非高风险患者则更多表现出染色体错误分配的特征。

4. 复杂重排模式：在复杂结构变异的分析中，研究识别出了多种特征，包括环状外源DNA（ecDNA）、染色体碎片化（chromothripsis）和破裂-融合-桥接循环（BFBs）。这些复杂变异在高风险患者中更为常见，且与特定的突变签名密切相关。

5. 突变场景的分类：研究团队将神经母细胞瘤样本分为三种突变场景，与临床风险组高度一致。场景一主要与高风险MYCN扩增型相关，场景二与高风险非MYCN扩增型相关，而场景三则与非高风险患者相关。

结论

本研究表明，神经母细胞瘤的临床异质性与其突变过程存在显著关联。不同风险组的突变特征反映了各自特定的生物学过程，提示在治疗策略上应考虑这些差异。高风险MYCN扩增型患者的突变特征与复制应激和氧化应激相关，而非高风险患者则表现出更稳定的突变过程。

意义

本研究为神经母细胞瘤的发生机制提供了新的视角，强调了突变过程在肿瘤发展中的重要性。这些发现不仅有助于理解神经母细胞瘤的生物学特性，还可能为未来的治疗策略提供依据，特别是在针对高风险患者的个性化治疗方面。

参考文献
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文章于11月26日有修订