缺铁性贫血，还有遗传的？

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李洋

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缺铁性贫血是最常见的贫血，在婴幼儿、孕妇及育龄期女性群体中发病率很高。

缺铁的原因主要有：婴幼儿辅食添加不足、青少年偏食、妇女月经量过多、怀孕导致铁需求过多，以及某些疾病（如萎缩性胃炎，胃切除，消化道肿瘤或痔疮、息肉引起长期便血等。

缺铁性贫血很容易诊断和治疗，经过口服药物补铁治疗，并且纠正缺铁病因后（如治疗肿瘤、息肉，或分娩后），大部分患者贫血都可以获得纠正。但有些患者贫血顽固，即使经过静脉补铁后，仍存在贫血。一个简单的缺铁性贫血如此难治，让人费解。这时需要想到一种少见的，遗传性的缺铁性贫血——铁难治性缺铁性贫血。

顾名思义，铁难治性缺铁性贫血，就是经过铁剂治疗仍疗效不佳的缺铁性贫血，具体说来就是口服铁剂治疗无效，静脉注射铁剂后贫血仅能部分改善。此病发生的主要原因是基因突变导致肠道吸收铁障碍以及机体体内利用铁的障碍，造成了缺铁性贫血。

1981年，国外报告了同一家庭 3例严重缺铁性贫血儿童患者，他们并没有铁摄入不足及消化道失血等缺铁原因，但口服补铁治疗无效。其中 2例患儿口服铁剂 2小时后，血清铁并没有明显升高；静脉补铁治疗后，血清铁蛋白虽有升高，但贫血仅仅轻微改善，这与大部分缺铁性贫血患者的治疗反应完全不同。

对铁难治性缺铁性贫血进行家系分析，结果表明该病为常染色体隐性遗传疾病；发现患者均存在TMPRSS6基因纯合子或复合杂合子突变。

鉴于此，当缺铁性贫血患者经过去除病因、口服补铁甚至静脉补铁效果不佳时，应该考虑到此病可能，及时进行相关检查明确诊断。

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文章再生障碍性贫血的治疗有哪些？如何分类？

血液科医生李洋再生障碍性贫血是一种骨髓造血干细胞衰竭的疾病。除了 T 淋巴细胞免疫功能异常外还有很多已知、未知的病因，这就决定了治疗方法形形总总，初看貌似杂乱，现在就系统的概括一下再障的治疗方法，比较容易理解和指导治疗。主要有三种：造血重建；造血修复；造血刺激。造血重建：顾名思义，通过人为干预，重新为患者建立造血系统，也就是我们说的异基因造血干细胞移植。这种治疗，可以不考虑患者的病因是不是造血干细胞病变、是不是淋巴细胞异常导致或其他原因，只需要将患者的造血组织清除后，更换为健康匹配的正常人骨髓即可。当然现实不是那么完美，虽然对于一些并发症的治疗已经取得了很大进步，但仍有小部分移植患者，生活质量不理想。造血修复：也就是通过药物，将患者受损的造血系统修复，使其重新恢复原来的造血机能。最常见的就是 ATG＋环孢素免疫抑制治疗。通过免疫抑制作用，将患者体内功能过于强大的 T 淋巴细胞抑制或清除，这样就去除了造血干细胞减少的病因，使得残留的造血干细胞造血得以恢复。这种疗法要求疾病的原因是免疫因素的，同时要求残留的造血组织不能太少，两者缺一不可。虽然费用比造血干细胞移植略少，但是面临着部分患者无效、复发的可能。造血刺激：就是单纯的通过药物刺激造血干细胞增殖，并不去除再障的病因。通过研究发现，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或促红细胞生成素（EPO）都不会明显的刺激造血干细胞增殖，而近年出现的促血小板生成素（TPO）或艾曲波帕、罗米司汀不仅促进巨核细胞分化增殖，还有刺激造血干细胞增殖的作用，目前已投入临床或正在进行临床试验当中。

李洋

副主任医师

中国医学科学院血液病医院

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文章养鸡场不红火？--再障治疗无效的原因分析

血液科医生李洋再生障碍性贫血，是由多种原因引起的骨髓造血功能衰竭的一组综合病征，目前明确的主要的发病机制为 T 细胞功能亢进——细胞毒性 T 细胞攻击造血干细胞，出现造血功能衰竭而引发再障。虽然免疫抑制治疗 ATG＋环孢素能使 60~70%的重型再障患者治疗有效，但仍有约 30%的患者治疗后仍然有持续的全血细胞减少。治疗无效的可能原因有：患者体内残存的造血干细胞极少；患者的发病病因并非免疫功能异常；ATG+环孢素治疗强度不够。下面具体分析一下。 01 体内残存造血干细胞极少。最典型的疾病就是极重型再生障碍性贫血了。前面的推文《血液病的猛虎——极重型再生障碍性贫血》已经详细描述了这类疾病的诊断、危害及治疗方法。这种疾病因为体内造血干细胞极少，即使应用了标准的甚至高强度的免疫抑制治疗，现存很少的造血干细胞也难以增殖；即使能够增殖，速度也非常缓慢，这就是为什么有的极重型再生障碍性贫血，需要 1 年甚至 1 年以上时间血象才能逐渐恢复。举一个简单的例子，把造血干细胞比作养鸡场内的鸡，把骨髓比作养鸡场。如果养鸡场有 10 只鸡，我们可以多喂饲料、定期检疫防病，不用多久这些鸡就会鸡生蛋、蛋生鸡，很快达到 100 只鸡的数量；如果鸡场只有 2 只鸡，那想实现 100 只鸡的数目就会很非常难，也许根本就实现不了这个目标。想让鸡场由 2 只鸡变成 100 只鸡的方法只有一个，就是从别的鸡场抓十几只几十只过来，再不断繁殖，很快就能达到 100 只了——这就是我们说的异基因造血干细胞移植。 02 病因并非免疫功能异常。如果再障的发病原因不是免疫功能异常，那应用免疫抑制治疗当然效果不好。这类情况，包括患者的造血干细胞基因存在缺陷（如 DNA 修复缺陷、端粒/端粒酶异常等），可能导致干细胞复制、分化异常，最终干细胞逐渐死掉（医学上叫做凋亡）；也可能将来这类异常的干细胞会演变成白血病细胞，这就是为什么会有小部分再障患者会演变成 MDS 或者白血病。对于这类造血干细胞，好比养鸡场里的病鸡，数目再多，养鸡场也不会发展壮大，鸡会越来越少，甚至会出现变异的鸡。治疗这种病因的再障，要杀死病鸡，引进健康的鸡，仍需要异基因造血干细胞移植。 03 免疫抑制强度不够。虽然患者病因是免疫因素介导的，但如果治疗不正规，ATG 或环孢素治疗不规范，同样也会导致治疗失败。就如同养鸡场饲料不足、喂养不规律，鸡一样不能很好的生长。不过这种情况在正规医院比较少见。由于再障的发病原因复杂，部分患者治疗效果不佳，所以就出现了除异基因造血干细胞移植和 ATG＋环孢素治疗之外的其他方法，如环磷酰胺（见《治疗再生障碍性贫血的双刃剑》一文）、雄激素（康力龙、安雄，达那唑）、左旋咪唑、TPO、艾曲波帕、中药、特殊的食物（如花生衣）等等，它们能否对大部分难治的再障产生确定的疗效，尚需进一步研究。

李洋

副主任医师

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文章环磷酰胺--治疗再生障碍性贫血的双刃剑

最近碰到几个患者效果不好的：有用完 ATG 效果不好、血象一直不涨的；也有血象本来恢复的挺好、后来没有原因的下降又复发的。这些患者，往往建议首先考虑进行造血干细胞移植，但执行力度不大，原因有三： 1、如果能移植，早在初治时就已经选择了，不会拖到现在才做，还是担心移植相关并发症的问题；2、经过 ATG 治疗，花费已经很多，家庭经济状况不允许移植或二次 ATG 了。所以，在此有必要把环磷酰胺单独提出来，这可能给上述患者提供一个治疗的途径。很多再障患者对环磷酰胺可能比较陌生。环磷酰胺是一种最常见的化疗药物，在白血病的化疗及造血干细胞移植中有很重要的地位。说明书确实也是这样记载的“该品为最常用的烷化剂类抗肿瘤药，进入体内后（此处省略 N 个字），而对肿瘤细胞产生细胞毒作用，临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支气管癌、肺癌等，有一定疗效。”但是，不能据此就片面的认为环磷酰胺只能治疗肿瘤，因为说明书后面还有内容，“此外本品还具有显著免疫抑制作用，也可用于类风湿关节炎、儿童肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗。”这说明，环磷酰胺和 ATG、环孢素一样也是具有免疫抑制作用的，是可以用于非肿瘤性疾病的，这是环磷酰胺可能应用于再生障碍性贫血的基础。很多年前（long long ago），医生曾将环磷酰胺用于再生障碍性贫血的移植预处理过程，不幸的是移植失败了，也就是说供者提供的正常造血干细胞没有成功植入患者体内。按道理患者体内既没有自己的骨髓，也没有供者的骨髓，血象本不应该恢复；但奇迹是患者自身的骨髓开始恢复了，这使得医生们考虑，是不是单用环磷酰胺也可以治疗再生障碍性贫血呢？答案是肯定的。将环磷酰胺用于治疗重型再生障碍性贫血，一部分患者确实有效，但也存在问题：还有一些患者无效或者死亡了。因此 2016 年英国血液学标准委员会发布了《成人再生障碍性贫血诊疗指南》，提出“不推荐中/大剂量环磷酰胺治疗再生障碍性贫血。虽然它治疗难治性再障有效率达到 50%，但它可能使中性粒细胞缺乏的时间延长，从而导致严重真菌感染发生及死亡率的升高。” 这个结论，貌似将环磷酰胺治疗再障的路堵死了，但是任何事物都是具有两面性的。经过我科张凤奎主任等的研究，认为国外环磷酰胺 45-50mg/kg×4 天的剂量过大，从而导致药物毒副作用增加、粒细胞恢复缓慢，如果我们适当降低环磷酰胺的剂量，是不是既能减低毒性，又能起到治疗作用呢？答案是乐观的。我科既往统计的 48 例重型/极重型再生障碍性贫血患者进行 CTX 治疗，治疗 1 年总有效率达 73%，同期 ATG 为 78%；CTX 组早期死亡率 4.2%，而 ATG 组为 8.1%，两组患者的疗效及死亡率无明显差别，说明减低剂量后环磷酰胺同样能有效的治疗重型/极重型再生障碍性贫血。与此同时，这种方法也推广到全国各地，报纸、文章的相关报道屡见不鲜。环磷酰胺治疗重型/极重型再生障碍性贫血，虽然取了不错的效果，但是应用仍需慎重。这是因为：即使减低了药物剂量，仍有可能存在粒细胞恢复时间延长、感染增加的风险，仍可能导致严重的并发症，患者须有足够的认识和风险担当；指南首先推荐治疗再生障碍性贫血的方法为同胞供者 HLA 相合的造血干细胞移植或 ATG+CSA 免疫抑制治疗，CTX 并不列于一线治疗；虽然环磷酰胺单药费用比干细胞移植和 ATG 低，但其如果合并严重感染或治疗无效，费用同样会明显增加。因此，个人认为（不代表他人意见），环磷酰胺可以用于年轻成人患者（老年患者脏器功能差，并发症多，不推荐），包括以下情况：初诊无并发症，因各种原因无法进行造血干细胞移植或 ATG 治疗的、有积极治疗意愿的； ATG 治疗曾经有效，复发后无法进行造血干细胞移植或二次 ATG 治疗的； ATG 治疗无效，无法进行造血干细胞移植的（这种情况选择环磷酰胺要更为慎重）；妊娠和哺乳期禁用。总之，环磷酰胺不论是治疗肿瘤还是再生障碍性贫血，都是一把双刃剑，小心使用就可能取得不错的效果。

李洋

副主任医师

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李洋

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血液科

三甲

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骨痛(1例) 血小板减少症(1例) 缺铁性贫血(1例)

专业擅长：各种贫血、白细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血（再障）、溶血性贫血、白血病、血小板减少性紫癜、骨髓纤维化、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓增殖性疾病，骨髓增生异常综合征。

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