套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）是非霍奇金淋巴瘤的一种，是一种发病率不是很高的以B细胞异常为主要表现的血液系统疾病，很多患者发现时即是晚期。套细胞淋巴瘤起病的中位年龄是60岁，男性发病率高于女性，发病原因可能与染色体易位t(11;14)(q13;q32)导致cyclin D1过度表达有关，。患者一般以淋巴结肿大为首发症状，除此之外，MCL还经常累及患者的胃肠道，可表现为肠息肉、肠套叠，部分患者还可表现为脾肿大[1]。

既往的治疗以CD20单抗联合化疗为主，如环磷酰胺+美司钠+长春新碱+多柔比星+地塞米松或甲氨蝶呤+阿糖胞苷+亚叶酸钙的Hyper-CVAD方案、苯达莫司汀联合利妥昔单抗的BR方案或利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松龙的RCHOP方案，来那度胺联合利妥昔单抗的LR方案等。硼替佐米和Bcl-2抑制剂维奈克拉也有使用，一般免疫结合化疗的疗效反应都比较好，但是几乎所有的患者最终都会面临疾病的复发[2]。BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）是以最初发现BTK突变导致的X-连锁无丙种球蛋白血症的科学家布鲁顿的名字命名的，BTK是B细胞受体（BCR）信号通路中的关键蛋白分子，BTK可以磷酸化PLCγ2，导致磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）转化为第二信使三磷酸肌醇（PIP3），诱导细胞内钙离子浓度升高，后续激活NFκB，影响细胞的转录。当BTK发生突变时，可能导致钙离子活化异常、MAP激酶激活、细胞骨架重排和转录异常，导致细胞具有肿瘤细胞的特性。BTK抑制剂通过可逆或不可逆的与BTK受体结合，抑制因BTK异常激活导致的后续激酶的异常激活，起到抗肿瘤的作用[3]。目前上市的三种BTK抑制剂伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼都是不可逆BTK抑制剂。

图片来源：Ponader S,et al. J Clin Oncol. 2014,32(17):1830-1839.

伊布替尼是第一个被批准用于MCL的BTK抑制剂，但是由于作用不单一针对BTK，对BTK所在的Tec家族的其他激酶也有抑制作用，导致不良反应较多，患者可能出现出血、房颤、腹泻等不良反应，耐受情况不佳，因此人们将精力集中在提高BTK选择性抑制的效果上。阿卡替尼于2017年被FDA批准用于MCL，相较于一代伊布替尼，阿卡替尼有更高的选择性和靶向抑制作用，药动学性质也更好，但是由于没能解决Cys481耐药的问题，阿卡替尼也存在着一定的临床缺陷。泽布替尼是我国生物企业百济神州自主研发的新一代BTK抑制剂，2019年FDA批准用于MCL的治疗，较前两种药物表现出更加专一、持久的选择性，不良反应也相对较轻[4]。泽布替尼的2期临床试验数据表明：84%的患者使用泽布替尼后症状达到客观缓解，69%的患者可以达到完全缓解（CR），在随访19.2个月后，76%的患者病情未进展，估计的中位无进展生存期（PFS）为22.1个月。

图片来源：Song Y, et al. Clin Cancer Res,2020,26(16):4216-4224.

泽布替尼临床试验过程中常见的血液系统不良反应有中性粒细胞减少（48.8%）、白细胞减少（34.9%）、血小板减少（32.6%），其它不良反应常见上呼吸道感染（34.9%）、皮疹（33.7%）。3级以上不良反应常见中性粒细胞减少和肺部感染。尽管受限于样本量，泽布替尼的2期临床试验结果可能有一定局限性，且由于入组患者与伊布替尼和阿卡替尼入组患者基线特征不完全一致，减弱了泽布替尼和另两种药物对比的可靠性，但是从2期试验的结果我们依旧可以相信泽布替尼治疗套细胞淋巴瘤的疗效。目前泽布替尼已经在中国上市，并且还在进行扩大适应症的临床试验，已经有一些临床证据表明，泽布替尼对慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、小淋巴细胞白血病（SLL）[5]、华氏巨球蛋白血症（WM）[6]也有疗效。由于BTK在B淋巴细胞中的作用，我们可以期待这个全新的选择性更强，脱靶率更小的BTK抑制剂为淋巴瘤患者们带去福音。

参考文献

[1] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组,中国抗淋巴瘤联盟.套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版)[J]. 中华血液学杂志,2016,37(9):735-741.

[2] Song Y, Zhou K, Zou D,et al. Treatment of Patients with Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma with Zanubrutinib, a Selective Inhibitor of Bruton's Tyrosine Kinase[J]. Clin Cancer Res,2020,26(16):4216-4224.

[3] Ponader S, Burger JA. Bruton's tyrosine kinase: from X-linked agammaglobulinemia toward targeted therapy for B-cell malignancies[J]. J Clin Oncol,2014,32(17):1830-1839.

[4] 王姝,黄文海,沈正荣.布鲁顿酪氨酸激酶靶向药物的研究进展[J].中国现代应用药学,2020,37(24):3063-3072.

[5] Xu W, Yang S, Zhou K, et al. Treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma with the BTK inhibitor zanubrutinib: phase 2, single-arm, multicenter study[J]. J Hematol Oncol,2020,13(1):48.

[6] Tam CS, Opat S, D'Sa S, et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study[J]. Blood, 2020,136(18):2038-2050.

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作者介绍：王伟 内蒙古兴安盟乌兰浩特市人民医院硕士，为患者提供专业的用药指导，同时为临床医护人员提供最佳用药参考。