阿司匹林和P2Y12受体抑制剂的双重抗血小板治疗（DAPT）是急性冠脉综合征（ACS）患者的标准治疗方法。替格瑞洛和普拉格雷是口服P2Y12抑制剂，相比氯吡格雷治疗ACS患者，血小板抑制作用更有效，临床效果更好。

 

口服P2Y12抑制剂的最佳给药时机在很大程度上仍存在争议，特别是在非ST段抬高型ACS（NSTE-ACS）患者中。在确定冠状动脉解剖结构之前给予口服P2Y12抑制剂，即所谓的预处理策略，理论优势是在患者等待接受冠状动脉造影时可提供更多的缺血保护，并降低经皮冠状动脉介入治疗（PCI）发生围手术期血栓并发症的风险，但这也可能增加PCI或冠状动脉旁路移植（CABG）围手术期的出血风险。

 

在NSTE-ACS患者中，普拉格雷预处理已被证明会增加出血风险，对缺血事件没有益处。因此， 指南建议不要在NSTE-ACS患者中使用普拉格雷预处理。尽管替格瑞洛的预处理被广泛采用，但与等待确定冠状动脉解剖结构后再使用口服P2Y12抑制剂相比， 该策略的安全性和有效性数据有限。指南对预处理的建议相互矛盾，导致了实践模式的差异。本次要介绍的研究（DUBIUS试验）是对 口服P2Y12抑制剂治疗非ST段抬高型急性冠脉综合征的时机进行了探索。

 

研究方法

DUBIUS试验是一项随机、开放标签、多中心临床试验。 患者被随机分配到以下两组：血管造影前接受替格瑞洛预处理（定义为上游组），不进行预处理（下游组）。接受PCI的下游组患者被进一步随机分配到接受替格瑞洛或普拉格雷。该研究的主要假设是在安全和疗效方面，下游策略优于上游策略。

 

患者先接受负荷剂量（替格瑞洛，180mg；普拉格雷，60mg），之后是维持剂量（替格瑞洛，每天两次，每次90mg；普拉格雷，每天10mg）；年龄>75岁或体重<60kg的患者，普拉格雷的每日维持剂量为5mg。在下游组中，建议在PCI手术开始时就进行药物治疗，如果不可行，则要求在PCI手术后尽快开始用药。

 

1449名患者被随机分配到口服P2Y12抑制剂的上游组（717）或下游组（732），主要终点为复合终点，包括血管死亡，非致死性心梗或非致死性卒中，BARC 3型、4型和5型出血。

 

主要结果

干预和随访情况：

99.2%的患者进行了冠状动脉造影。72%的患者进行了PCI，6%的患者进行了CABG手术，22%的患者没有进行血运重建。上游组接受PCI治疗的患者中，95%的患者出院时服用了替格瑞洛，2%服用了普拉格雷，3%服用了氯吡格雷。下游组接受PCI治疗的患者中，50%的患者使用替格瑞洛，47%使用普拉格雷，2%使用氯吡格雷。除了44名患者（上游组24名，下游组20名）外，所有患者都完成了30天的随访。

 

主要终点的发生率

随机分组后30天内，主要终点的发生率（血管死亡，非致死性心梗或非致死性卒中，BARC 3型、4型和5型出血）， 下游组和上游组之间没有明显差异（分别为2.9%和3.3%）。 大出血或致命出血是主要终点中最常见的事件，两组间没有差异。在探索性分析中，下游组接受PCI的患者亚组中，接受普拉格雷治疗的患者和接受替格瑞洛治疗的患者间的主要终点发生率没有明显差异（分别为4.1%和3.1%）。

 

结果讨论

这项针对NSTE-ACS患者开展的多中心随机对照试验显示，两组的主要终点发生率均较低，且无显著差异。主要终点中涉及到的 不良事件发生率低于预期。

 

在NSTE-ACS患者中，预处理是一种潜在有益的策略，这一概念最初是在CURE、PCI-CURE和CREDO试验的基础上提出的。基于这些研究中观察到的早期给予氯吡格雷的潜在益处，指南推荐使用氯吡格雷的上游治疗。随后PLATO试验发现， 采用侵入性治疗的NSTE-ACS患者中，无论血管造影的时间如何，替格瑞洛的早期获益要优于氯吡格雷。然而，到目前为止，还没有随机试验评估在NSTE-ACS患者中使用替格瑞洛预处理与不预处理的相对益处。

 

在ISAR-REACT 5试验中，针对NSTE-ACS患者亚组，评估了 替格瑞洛预处理与确定冠状动脉解剖结构后使用普拉格雷治疗的策略，结果显示，与替格瑞洛相比，普拉格雷可显著减少1年内缺血事件的发生。然而，在ISAR-REACT 5试验中，41%的患者为ST段抬高型心肌梗死（STEMI），他们都预先接受了口服P2Y12抑制剂治疗。

 

ISAR-REACT 5试验与本试验之间的主要差异还有，下游治疗组使用的口服P2Y12抑制剂不同，ISAR-REACT 5中为普拉格雷，DUBIUS中为替格瑞洛或普拉格雷。在ISAR REACT 5试验中，30天的组间临床结局相似，与DUBIUS试验的结果类似。

 

在这项DUBIUS试验中，研究者假设，就净获益而言，无预处理策略优于预处理策略。研究者将这一假设建立在预处理组的出血事件相比无预处理组缺血事件的预期不利影响上，这种假设主要是来源于ACCOAST试验，该试验直接比较了在计划进行侵入性治疗的NSTEMI患者中（冠状动脉造影前2至48小时）使用相同的强效P2Y12抑制剂（即普拉格雷）的预处理和不预处理结果， 结果显示30天后在安全性方面预处理有不利影响（即大出血和致命出血率增加），但没有显示出疗效优势。

 

临床症状出现到采取侵入性治疗的时间延迟相对较短，这是当今临床实践的特点，这也使得人们对预处理策略与等待确定冠状动脉解剖结构后再用药的相对益处提出了质疑。DUBIUS试验观察到随机化后到冠状动脉造影之间的中位间隔时间为23.3小时，反映了NSTE-ACS患者尽早采取侵入性策略的普遍做法，也可能是导致不良事件率较低的原因。TIMACS试验表明，延迟血运重建与紧急靶血管重建的发生率增加有关，因此，支持对NSTE-ACS患者常规进行早期侵入性评估和血运重建。

 

总结

这项多中心随机试验显示，在计划进行侵入性治疗的NSTE-ACS患者中，口服P2Y12抑制剂的下游治疗策略（普拉格雷或替格瑞洛），和以替格瑞洛为基础的预处理策略，30天的缺血/出血事件复合发生率相似且都较低，未发现哪一种策略优于另一种。

 

参考文献：

J Am Coll Cardiol. 2020;76(21):2450-2459.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。