经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的心肌梗死患者需要接受至少6-12个月的阿司匹林联合P2Y12抑制剂的双联抗血小板治疗(DAPT)。近年来，心肌梗死相关指南建议，选择强效P2Y12抑制剂替格瑞洛或普拉格雷代替氯吡格雷作为血小板抑制治疗，因为PLATO和TRITON-TIMI 38试验证明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛和普拉格雷治疗的患者血栓事件减少。

 

强效P2Y12抑制剂也伴随着更多的出血并发症，因此有很多试验开始探索替格瑞洛或普拉格雷到氯吡格雷的降阶治疗，期望降低出血风险而且不增加血栓事件。下文主要概述了抗血小板降阶治疗在心肌梗死患者中的应用。

 

抗栓降阶治疗

强效P2Y12抑制剂治疗的患者在长期治疗阶段存在较高的出血风险，而强效药物的最大益处出现在早期（此时复发性血栓事件的风险最高）。降阶治疗是指从强效P2Y12抑制剂普拉格雷或替格瑞洛转为较弱的氯吡格雷。降阶治疗的原因包括 临床因素，如呼吸困难或轻微出血等副作用； 社会经济因素，如替格瑞洛和普拉格雷治疗费用较高。

 

PRAGUE-18试验显示，超过三分之一的患者因为经济原因降阶为氯吡格雷治疗；POPular AGE试验显示，一年随访期间，替格瑞洛和普拉格雷组的治疗依从性仅为53%，主要原因是副作用和高出血风险。

 

许多观察性研究调查了抗血小板降阶治疗的效果，且过去几年也发表了一些随机对照试验。这些试验调查了几种不同的降阶治疗策略， 包括无指导的降阶治疗、血小板功能检测（PFT）指导下的降阶治疗和基因型指导下的降阶治疗。本文重点关注研究从替格瑞洛和普拉格雷降阶为氯吡格雷的随机对照试验。

 

无指导的降阶治疗

TOPIC试验研究急性冠状动脉综合征（ACS）后1个月内从一种强效血小板抑制剂无指导降阶为氯吡格雷的效果。研究纳入646名患者，323名随机分配接受降阶治疗，323名继续接受强效血小板抑制剂。研究发现，降阶治疗组的BARC 2级及以上出血明显减少（4.0% vs. 14.9%；HR 0.30, 95% CI 0.18–0.50）；包括心血管死亡、计划外血运重建和卒中在内的血栓形成事件没有差异（(9.3% vs. 11.5%, HR 0.80, 95% CI 0.50–1.29）。

 

HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS随机试验研究了不同类型的降阶治疗。研究纳入2338名东亚接受了PCI的ACS患者，接受普拉格雷10mg/天，持续1个月，一个月后，患者被随机给予5mg/天（11个月），或继续10mg/天（11个月）。研究发现， 降低剂量对出血和缺血的复合终点效果更好（7.2% vs. 10.1%, p=0.012）。该复合终点包括全因死亡、心肌梗死、支架血栓形成、重复血管形成、卒中或BARC 2级及以上出血。

 

一项纳入观察性研究的荟萃分析研究了出于各种原因将替格瑞洛治疗降阶为氯吡格雷的情况。结果显示，主要心血管不良事件 (MACE) 的发生率为2%，心血管死亡的发生率为2%，大出血的发生率为1%。然而，SCOPE研究结果显示，MACE的发生率高得多，主要是由于降阶为氯吡格雷的患者心肌梗死和短暂性脑缺血发作/卒中的发生率更高。

 

血小板功能检测指导下的降阶治疗

目前已经有许多试验研究了血小板功能检测指导下的降阶治疗，但几乎所有研究都在发现高血小板反应性时升级为更强的抗血小板治疗方案。TROPICAL-ACS试验纳入2610名接受PCI的ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死患者，研究患者出院7天后从普拉格雷降阶为氯吡格雷的情况。氯吡格雷治疗1周后，进行血小板功能检测（PFT）。高血小板反应性的患者重新接受普拉格雷，而其他患者继续氯吡格雷，直至心肌梗死后12个月。

 

结果显示， PFT指导下的降阶治疗在主要净临床获益结局方面的效果并不劣于普拉格雷组（7.3% vs. 9.0%; P<0.001, HR 0.81, 95% CI 0.62–1.06）。主要净临床获益结局包括心血管死亡、心肌梗死、卒中或BARC 2级及以上出血。PFT指导的降阶治疗组在血栓形成结果方面也不劣于普拉格雷组（2.5% vs. 3.2%, HR 0.77, 95% CI 0.48–1.21, P=0.012）。试验显示，降阶治疗组的出血事件在数值上较低（4.9% vs. 6.0%），但无统计学差异。

 

基因型指导下的降阶治疗

指导 P2Y12抑制剂治疗的一个选择是使用CYP2C19基因检测。与PFT类似，大多数试验和观察性研究调查了降阶治疗，包括最近发表的TAILOR-PCI试验。该试验的初步分析仅在CYP2C19等位基因功能缺失的患者中比较了氯吡格雷和替格瑞洛的效果。结果显示，替格瑞洛治疗导致缺血事件减少了34%，但没有达到统计学意义（HR 0.66, 95% CI 0.43–1.02, p=0.06）。

 

POPular Genetics试验研究了基因型指导下的降阶治疗。研究纳入2488名ST段抬高型心肌梗死患者，接受直接PCI后1-3天内从强效P2Y12抑制剂降阶到氯吡格雷的情况。对于随机接受基因型指导治疗的患者，在直接PCI后尽快确定是否存在CYP2C19*2和*3等位基因。非等位基因携带者降阶为氯吡格雷，而等位基因携带者则继续强效血小板抑制剂。对照组患者接受替格瑞洛或普拉格雷标准治疗12个月。

 

试验发现， 基因型指导下的降阶治疗组在临床净获益方面的效果并不劣于标准治疗组（(5.1% vs. 5.9%, P<0.001）。基因型指导治疗组在血栓形成结果方面的效果也不劣于标准治疗组（2.7% vs. 3.3%, HR 0.83, 95% CI 0.53–1.31）。此外，研究还发现， 基因型指导的治疗在减少大出血和轻微出血方面具有优势（9.8% vs. 12.5%, HR 0.78, 95% CI 0.61–0.98）。因此，研究证明，基因型指导下的治疗是有益的，可减少出血事件，同时不会增加血栓事件。

 

总结

一般来说，出血风险高的患者应考虑降阶治疗，该类患者包括既往发生过大出血、出血性卒中、贫血和双联抗血小板治疗时出现临床大出血的患者。出血风险评分也可能用于帮助做出决策，但从未在临床试验中进行过试验。此外，社会经济原因也可能是决定降阶治疗的一个因素。如果患者选择降阶的抗血栓治疗，PFT或基因检测指导都各有优缺点，最终决定需要权衡考虑多种因素。

 

参考文献：

J Clin Med. 2020;9(9):2983.

 

京东健康互联网医医学中心

作者：龚志忠，首都医科大学硕士，研究生期间在北京安贞医院主要从事心血管病研究，已参与发表英文SCI论文2篇，中文核心期刊论文3篇，参与编写出版著作2部。