家族性高胆固醇血症是全球常见的常染色体显性遗传疾病，显著增加了心血管疾病的发生风险。杂合子家族性高胆固醇血症患者，从出生起低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度就有2-3倍的增加。患者的LDL-C水平极度增高，常常在儿童早期就出现体征，如肌腱黄色瘤，甚至可以在儿童期就发生心血管疾病。

 

2020年的一项系统综述和荟萃分析中，Beheshti等研究了104份文献中杂合子家族性高胆固醇血症的患病率，纳入了17个国家的近1100万人。分析显示， 普通人群的患病率为0.32%，相当于每313人中有一人患病。这一患病率与另一项荟萃分析中报告的700多万人中的患病率相似。

 

近日，《柳叶刀-儿童与青少年健康》发表了一篇文章，详细讨论了目前针对 儿童杂合子和纯合子家族性高胆固醇血症的新型治疗方案。

 

杂合子家族性高胆固醇血症的治疗

优化生活方式

家族性高胆固醇血症的治疗从改变生活方式开始，以降低胆固醇水平并减少心血管危险因素。建议所有儿童和青少年 每天至少运动60分钟。儿童运动与血脂浓度之间的相关性较弱，但运动可以减少心血管疾病的其他危险因素，如糖尿病、高血压和肥胖。在成人中，体育活动可以大大降低死亡风险。应建议所有儿童和青少年坚持 低饱和脂肪和低胆固醇的有益心脏健康的饮食。

 

降脂药物

对于绝大多数家族性高胆固醇血症患儿来说，仅靠改变生活方式并不能充分降低LDL-C。 他汀类药物，仍然是儿童和成人最重要的降脂药物。普遍认为，对家族性高胆固醇血症的治疗应从儿童时期开始， 最早在8-10岁时开始。在2019年的一项Cochrane综述中，纳入了9项随机对照试验（1177名参与者的数据），结果发现，与安慰剂相比，他汀类药物组的平均LDL-C浓度降低32%。

 

一项对8岁至18岁开始服用他汀类药物的家族性高胆固醇血症患者的10年随访研究中，对他汀安全性问题进行了深入研究， 没有关于横纹肌溶解或其他严重不良事件的报告。肝功能检测（丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶和肌酸激酶）、激素浓度、生长、成熟度和教育程度在家族性高胆固醇血症患者和无此疾病的兄弟姐妹之间没有差异。205名患者中有40人（20%）报告了不良事件，主要包括肌肉不适和胃肠道症状，在发生不良事件时，大多数患者改用了另一种他汀类药物。只有3名（1%）因不良事件而永久停用他汀类药物。 在临床实践中，他汀类药物的副作用更常见于成年患者。

 

依折麦布是另一种广泛用于家族性高胆固醇血症儿童患者的降脂药物。 依折麦布通常与他汀类药物共同使用。由于依折麦布降低LDL-C的效果比他汀类药物弱，且对临床终点的有效性也不太清楚， 依折麦布通常不单独使用。

 

如果在诊断为家族性高胆固醇血症时，未经治疗时LDL-C水平在目标范围内，则 应对这些儿童进行监测，因为他们可能仍有心血管风险增加的风险，并可能在未来需要药物治疗。应 每12个月评估一次LDL-C浓度。对于遗传学证实的家族性高胆固醇血症儿童，当LDL-C浓度超过3.5mmol/L时，应开始药物治疗。

 

纯合子家族性高胆固醇血症的治疗

优化生活方式

生活方式调整也是治疗纯合子家族性高胆固醇血症的第一步。从确诊时，就应鼓励儿童坚持有益心脏健康的饮食，进行体育锻炼，且不要吸烟。尽管这些生活方式的改变对严重增加的LDL-C水平影响不大，但对减少其他心血管疾病危险因素有很大价值。

 

药物治疗

他汀类药物和依折麦布治疗应在诊断时或出生后的第一年开始。对于患有纯合子家族性高胆固醇血症的儿童，LDL-C的目标是低于3.5mmol/L，但上述干预措施往往不能达到这一目标。已批准用于纯合子家族性高胆固醇血症成年患者的多种新型降脂药物已经在青少年中进行了研究，也在纯合子家族性高胆固醇血症的儿童中进行研究。

 

基于一项纳入3期研究结果，2021年2月，美国FDA批准将 依维苏单抗用于成人和12岁及以上的儿童患者。 洛美他派也对纯合子家族性高胆固醇血症患者有效，然而，服用洛美他派的患者会出现严重胃肠道不良反应和肝酶浓度增加，为了减少这些副作用，建议严格的低脂饮食（脂肪摄入量占总能量的20%以下）。这种饮食应与维生素E、ω-3和ω-6补充剂相结合，以防止这些微量营养素的浓度下降。

 

脂蛋白清除

在纯合子家族性高胆固醇血症患者中，仅靠生活方式的干预和现有药物治疗很少能达到LDL-C的目标浓度。如果可以的话，应增加脂蛋白清除作为辅助治疗。为了保持较低的低密度脂蛋白胆固醇水平，脂蛋白清除 通常每周或每两周进行一次。

 

新型治疗方案

多种新型降脂药物已经在家族性高胆固醇血症成人患者中进行了检测，并显示出良好的效果。这些药物尚未被批准用于家族性高胆固醇血症的儿童，它们是未来潜在的治疗选择。 阿利珠单抗是一种PCSK9抑制剂，目前正在8-17岁的杂合子家族性高胆固醇血症患者中进行检测。在儿科患者中进行的第一个剂量探索研究显示，LDL-C水平下降与用药剂量有关，与成人的结果相似。在两项针对杂合子家族性高胆固醇血症成人患者的安慰剂对照试验中，阿利珠单抗显示LDL-C降低了57.9%和51.4%，不良事件的总体发生率没有差异。

 

另一种新药是 inclisiran。与安慰剂相比，在患有杂合子家族性高胆固醇血症的成年患者中，LDL-C降低了47.9%，尽管轻度注射部位反应在inclisiran组（17.0%）比在安慰剂组（1.7%）更常见，但两个治疗组中不良事件的总体发生率相似。2020年10月，欧洲药品管理局批准inclisiran用于治疗成人原发性血脂异常症。

 

依洛尤单抗已被FDA批准用于12岁以上的纯合子家族性高胆固醇血症患者。对于杂合子家族性高胆固醇血症的儿童患者，尤其是LDL-C水平严重升高或对他汀类药物不耐受的儿童，它也是一种潜在的新型治疗方案。2020年，一项纳入157名10-17岁的杂合子家族性高胆固醇血症儿童的随机对照试验发现，依洛尤单抗组的LDL-C水平平均下降44.5%，而安慰剂组为6.2%。

 

参考文献：

Lancet Child Adolesc Health. 2021;5(9):652-661.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：龚志忠，首都医科大学硕士，研究生期间在北京安贞医院主要从事心血管病研究，已参与发表英文SCI论文2篇，中文核心期刊论文3篇，参与编写出版著作2部。