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文章 细胞治疗是治肿瘤的神药吗？
60岁的王阿姨是一位晚期肠癌患者，目前正在做化疗和靶向治疗，近期复查发现病情加重，医生告知王阿姨需要更换治疗方案。王阿姨听后很焦虑，她看到电视上细胞治疗的报道，说有些肿瘤患者在用药后肿瘤完全消失了，于是王阿姨赶紧来门诊找医生，咨询自己是否可以用这种治疗。 “医生，你知道那个120万一针的抗癌神药吗？” “你说的神药是叫做CAR-T细胞治疗吧。” “是的，医生，那我能用这个药吗？” “CAR-T细胞治疗目前只在部分血液系统肿瘤中获得了国家批准，但在其它肿瘤还处于早期的临床研究阶段，您目前不太适合用。” “那我什么时候可以考虑用呢？” …… 这样的医患沟通场景，我们日常工作中时不时会碰到。什么是细胞治疗，什么时候可以用细胞治疗？近年来，随着细胞治疗逐渐进入大众的视野，其同时也被贴上了诸如“费用昂贵”、“私人定制”，乃至“神药”之类的标签。客观理性地看待细胞治疗，能够帮助肿瘤患者避免盲目跟风，贻误病情并造成巨大花费。下面，我们就细胞治疗作一些详细的介绍。 正常人的体内存在一套完整的免疫系统，帮助监视我们的身体有无异常。当体内存在异常细胞时，免疫细胞能够识别并清除异常的细胞，而当人体免疫力低下时，免疫细胞常常处于功能耗竭状态，不能及时清除异常细胞，长而久之，就会发生肿瘤等疾病。在人体内的这套免疫系统内，有各种类型的免疫细胞相互协作，共同发挥守护机体健康的重要功能。包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、树突状细胞、巨噬细胞等等。而免疫细胞治疗正是以患者自身或者供体的免疫细胞作为治疗肿瘤的药物，通过体外进行各种基因修饰、改造和扩增，再回输到患者体内，靶向杀伤肿瘤，以期达到抗肿瘤治疗的目的。早在1988年，科学家已经开始尝试将患者肿瘤内浸润的淋巴细胞分离提取出来，经过体外培养扩增后，重新回输患者体内来治疗转移性黑色素瘤。2010年，一种以树突状细胞为载体的药物在美国被批准用于治疗难治性前列腺癌。到2017年，一种以T淋巴细胞为载体的治疗药物--CAR-T细胞治疗，被批准用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病。2021年，我国也正式引进该CAR-T细胞治疗药物，但因为定价120万每支，引起了媒体的广泛报导，细胞治疗也正式进入大众视野。CAR-T细胞治疗是免疫细胞治疗中近年来发展较为迅速的治疗方式。在之后的两年里，总计有8款CAR-T细胞疗法被陆续批准，但目前都集中应用在血液系统肿瘤中。另外，还有TCR-T细胞，NK细胞治疗等等治疗方式也陆续被研发出来。TCR-T细胞治疗是利用在T细胞中表达天然的TCR受体来靶向肿瘤细胞，因此，TCR-T细胞不仅能识别肿瘤细胞表面的抗原，还能够识别细胞内分子突变所提呈的肿瘤特异性抗原；NK细胞治疗则是在NK细胞中表达CAR从而获得CAR-NK细胞。由于NK细胞较少引起免疫排斥反应，因此NK细胞是一种更通用的细胞治疗载体，有望使细胞治疗摆脱自体定制，发展为异体应用的方式。值得注意的是，TCR-T以及CAR-NK细胞治疗虽然在近年的临床研究中初步展现出了一定的抗肿瘤疗效，但目前仍为被正式批准应用于临床。大部分肿瘤患者就诊时咨询的问题主要集中在已经获批临床的CAR-T细胞治疗，下面我们对患者就诊时的主要疑问做一些科普。 1. 什么是CAR-T细胞治疗？ CAR-T细胞治疗主要是利用我们自己身体里的T淋巴细胞来对抗癌细胞。T淋巴细胞时时刻刻在保护我们的身体，但是癌细胞却能够将自己隐藏起来逃过免疫细胞的监视。于是科学家将我们的T细胞在体外进行改造，并装上能够精准识别癌细胞的制导装置。在向肿瘤患者体内回输了这个安装了“制导装置”的CAR-T细胞后，患者体内肿瘤细胞就又能够被免疫细胞识别并杀伤了。不同的肿瘤需要不同的制导装置，在血液系统肿瘤中，CAR-T细胞治疗主要是针对CD19，BCMA这样的肿瘤靶点。而在实体肿瘤中，就又需要重新更换制导装置，以针对不同的肿瘤靶点。所以说，CAR-T细胞治疗只是一个统称，其中包含针对不同肿瘤的多种药物。针对不同肿瘤的CAR-T细胞治疗疗效也有很大差别。所以也不能一概而论。 2. 什么样的肿瘤患者适合接受CAR-T细胞治疗？ 截止目前，经过临床试验确切验证并获得药物批准的CAR-T细胞治疗药物主要有靶向CD19以及BCMA的CAR-T细胞疗法，他们分别应用于急性B淋巴细胞白血病、几种特殊类型的B淋巴细胞瘤，以及多发性骨髓瘤。但是针对其它肿瘤的CAR-T细胞疗法目前还在临床研究阶段。此外，虽然说CAR-T细胞治疗在血液系统肿瘤中的疗效很好，甚至部分病人在接受了CAR-T细胞治疗后能够将体内的肿瘤细胞完全清除，但是在像肺癌、胃癌、肠癌这样的实体肿瘤中，CAR-T细胞治疗的疗效目前还无法达到血液肿瘤中那么好，并且有一定的副反应，需要谨慎选择，通常在接收标准治疗失败后可以作为一种考虑，比如体力允许的情况下，入组细胞治疗临床研究。 3. 为什么CAR-T细胞治疗如此昂贵？ CAR-T细胞治疗目前价格如此昂贵的主要原因在于，与我们平时吃的其它药物不同，比如高血压药降糖药都是从药厂中批量生产，最后患者以一定价格从中购买其中一盒。但CAR-T细胞治疗是个人定制化的药物，需要从患者本人体内提取一定数量的免疫细胞，再把这些免疫细胞经过特殊的方式加工改造后，再回输患者体内。相比批量生产的药物，CAR-T细胞治疗更像是一种为每位患者量身定制的治疗，因此花费成本较高，故而市场价格不菲。此外，关于费用仍需要提醒大家的是，只有国内上市的细胞治疗才能收取治疗费用，如果只是参加细胞治疗的临床研究，需要签署知情同意书，并且是不能向患者收取细胞治疗费用的。 4. CAR-T细胞治疗有副作用吗？ CAR-T细胞治疗虽然不是药物，但同样存在副作用。临床常见副作用主要包括：细胞因子释放综合征、神经毒性、骨髓抑制、感染等。细胞因子释放综合征是由于CAR-T细胞依靠免疫细胞杀伤肿瘤细胞，而免疫细胞在杀伤肿瘤细胞时会释放大量细胞因子，引发全身多个系统发生炎症反应。这可能导致发热、寒战、低血压、呼吸困难等症状。严重时甚至会有生命危险。此外，CAR-T细胞治疗有时会导致神经系统毒性。患者可能出现头痛、意识改变、记忆问题、语言障碍等症状。严重的情况下，神经毒性可能导致癫痫发作或昏迷。最后，由于在应用CAR-T细胞治疗前，患者需要接受化疗药物的预处理，所以可能会导致化疗药物引起的白细胞、血小板减少和贫血等骨髓抑制的问题。这可能导致感染、出血倾向和疲劳等症状。因此，在接受CAR-T细胞治疗前，需要专业的肿瘤科医生全面系统评估患者是否能够耐受治疗产生的副反应。患者在接受CAR-T细胞治疗过程中如果出现不适，建议及时和医生沟通并处理。 总的来说，细胞治疗为肿瘤患者带来新的治疗选择，但任何药物都有它的适用范围和毒副反应。患者在听到细胞治疗时，仍需摒弃“神药”的观念，理性选择适合自身疾病的治疗方式。
夏青
副主任医师
上海交通大学医学院附属仁济医院
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文章 肿瘤病人怎么吃更营养？
恶性肿瘤的发病率越来越高，严重危害大众健康。研究表明，良好的营养状态直接关系到病人抗肿瘤治疗的效果,营养良好的肿瘤病人生存期明显长于营养不良的病人。此外，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科沈琳教授团队发表于Journal of Clinical Oncology上的文章指出早期营养及心理支持治疗联合化疗对比单纯化疗可显著延长晚期食管及胃癌患者的生存时间（11.9个月vs 14.8个月），显著降低32%死亡风险。最新文献证据显示肿瘤病人营养不良发生率为40%-80%，中度及重度营养不良占58.2%。20%的肿瘤病人直接死于营养不良的各种并发症。可见营养治疗是抗肿瘤治疗的重要组成部分。科学、合理、个体化的饮食可以显著改善病人的总体营养状况，防止营养不良及肿瘤恶液质的发生，增强肿瘤病人的体质、改善生存质量。然而，在实际生活中，我们注意到很多肿瘤病人却陷入了以下常见的一些饮食误区，导致体质严重下降，抗肿瘤治疗不能正常进行。概括来说主要有以下四个方面： 1、“发物”不能吃：很多肿瘤病人认为海鲜、鸡肉、羊肉等都是“发物”，会引起肿瘤疯长，坚决不能吃。事实上，这些食物含有优质的动物蛋白，适当进食对于预防营养不良有很大好处。目前为止并没有明确的循证医学证据表明适当营养支持会促进肿瘤生长。相反,如果忌口的食物太多，长期偏食会导致营养不良,肿瘤细胞会掠夺正常细胞的营养,消耗机体自身组织能量。如果这种情况长期得不到改善，会严重影响机体的免疫力，导致病人体质明显下降，用药后副反应更大，不能很好地接受各种抗肿瘤治疗。 2、相信昂贵的补品：很多肿瘤病人盲目相信各种保健品，比如价格昂贵的冬虫夏草，灵芝孢子粉等，甚至各种名中医的中药汤剂，并在短期内大量食用，最后导致肝肾功能异常，影响抗肿瘤治疗如放疗，化疗及手术等如期进行。因此，我们建议最好在临床营养师的专业指导下，根据自身具体状况,比如身高、体重、血常规和血生化指标等，选择适合自己的日常饮食或特殊医疗食品（比如免疫营养素，富含丰富的核苷酸、精氨酸、n3多不饱和脂肪酸、EPA和益生菌等等），综合制定个性化的营养治疗方案。 3、自己没有营养问题：肿瘤细胞快速增殖过程中需要大量营养，因此常导致肌肉及脂肪过度分解。抗肿瘤治疗的同时对正常细胞产生损害，引起恶心 呕吐、乏力、便秘、 腹泻等不良反应，严重影响身体营养状况。很多肿瘤病人认为这是很正常的现象，周围大多数肿瘤病人都是类似的情况，自己并没有营养问题，不需要特别注意，更觉得没必要特别处理。其实这种看法是错误的，营养治疗无论是对于术后肿瘤病人的尽早康复，还是中晚期肿瘤病人的长期抗肿瘤治疗，都是至关重要的，我们现在有专门的营养筛查和营养评估量表，比如NRS 2002,SGA,PG-SGA,MNA量表等等，用于衡量病人是不是存在营养风险以及营养不良，并且对其程度进行仔细区分。此外，我们国家也有很多膳食指导和营养教育指南，比如《中国居民膳食指南》、《CSCO恶性肿瘤患者营养治疗指南》和《肿瘤免疫与营养》等等，可以供平时参考阅读。鉴于营养不良的高发生率，肿瘤病人需要进行个性化的营养状态的综合评估，对大多数病人都需要进行适当的营养支持以维持或改善机体营养状况。 4、喝汤能补充营养：“营养都在汤里”是一种比较根深蒂固的大众化的观点,很多老百姓都觉得如果生病了，要多煲些肉汤鱼汤补充营养，应该多喝汤汤水水。然而营养学相关的科学研究发现,肉汤中所含蛋白质不足总体肉的10%,并且大部分为脂肪、维生素和矿物质等等,绝大部分营养素特别是蛋白质仍在肉里。只喝汤会导致蛋白质缺乏，尿酸高。所以,建议要想多补充营养,应将汤和肉一起吃，这样才更为全面。此外，在多些温补的炖汤基础上，适当摄入蛋白质丰富的蛋、奶、鱼、肉、豆类及坚果等，增加摄入维生素丰富的新鲜蔬菜和水果如:薯类、菌菇、粗粮、苹果、梨；食物尽量多样化，注意荤素搭配，每周不少于30种植物类食物；避免腌制、烧烤及生冷食物；适度减少碳水化合物的摄入量，增加每天饮水量，一般不少于1500ml（肾功能异常或者心功能不全者应酌情考虑）。 总体来说,营养状态对肿瘤病人在整个治疗期及康复期都非常重要，肿瘤营养不良是多种内外因素共同作用的结果，比如病人摄入减少、吸收不良、代谢失衡等等，需要引起我们的高度重视。多项随机对照研究已证实，与传统饮食相比，营养教育和膳食指导可改善营养摄入、维持体重等，甚至有生存获益。多数肿瘤病人通过营养教育和膳食指导可以满足营养需求，少数肿瘤病人可能需要加用孕激素类药物、PPI药物和胃粘膜保护剂，还有部分肿瘤病人可能需要加用肠内营养、管饲等等。临床上，我们建议每一个肿瘤病人都应在肿瘤专科医生和临床营养师的帮助下,制定科学、合理的饮食及营养治疗方案，以增加骨骼肌肌肉量、维持体能状态、改善营养状况、降低治疗过程中药物剂量减低或治疗中断的风险。通过这些措施，帮助肿瘤病人尽可能提高抗肿瘤治疗的效果、减少治疗副反应和并发症、降低医疗花费、改善生活质量并延长生存期。
夏青
副主任医师
上海交通大学医学院附属仁济医院
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