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接受强化骨髓抑制化疗的儿童和青少年癌症患者，以及接受造血干细胞移植(HSCT)的儿童患者，侵袭性真菌病(IFD)的发生风险增加，在这些患者中，念珠菌和曲霉菌感染最常见。侵袭性真菌病会造成癌症治疗延迟以及治疗相关死亡风险增加。系统性抗真菌预防是降低侵袭性真菌病发生风险的有效途径。

近日，国外肿瘤科相关专家小组制定了系统性抗真菌预防治疗的临床指南，针对的目标患者是正在接受化疗的儿童和青少年癌症患者（0-18岁），或者接受造血干细胞移植的儿童和青少年。

建议1

正在接受治疗的急性髓系白血病儿童和青少年，预计会有持续性的显著中性粒细胞减少，应接受系统性抗真菌预防。基于证据发现，侵袭性真菌病(IFD)发生风险较高的患者，系统性抗真菌预防的益处更大。

建议2

对于IFD发生风险高的新诊断和复发性急性淋巴细胞白血病儿童和青少年，可考虑进行系统性抗真菌预防。

建议理由：

儿童急性淋巴细胞白血病的IFD发生风险受到治疗方案和治疗阶段的影响，也受到疾病缓解状态、化疗相关中性粒细胞减少、糖皮质激素剂量和给药时间的影响。专家组认为可能存在急性淋巴细胞白血病的儿童患者亚组，这一亚组更能受益于系统性抗真菌预防。然而，专家组无法确定不同急性淋巴细胞白血病人群的IFD基线发病率数据，从而无法得出更具体的建议。专家组同时认为，高风险的急性淋巴细胞白血病患者的治疗策略正在发生改变，例如，免疫疗法正在被越来越多地使用，与传统的骨髓抑制化疗相比，免疫疗法相关的IFD发生风险可能更低。

建议3

对于IFD风险低的急性淋巴细胞白血病儿童和青少年，不建议常规进行系统性抗真菌预防。

建议理由：
对于患有急性淋巴细胞白血病的儿童和青少年，可以根据以下情况推断IFD是否为低风险：无相关风险因素(如持续性中性粒细胞减少，长期使用糖皮质激素等)，不同治疗方案和治疗阶段观察到的IFD发生率。举个例子，这类患者可能包括正在接受维持化疗的儿童急性淋巴细胞白血病患者。

建议4

对于IFD风险低的儿童和青少年癌症患者，如大多数的淋巴瘤和实体瘤儿童患者，不应常规进行系统性抗真菌预防。

建议理由：
在IFD发生风险低的儿童患者中，系统性抗真菌预防的益处很小，而且副作用、费用和治疗不便等风险超过了益处。因此，在这种情况下，不应常规进行系统性抗真菌预防。需要强调的是，某些淋巴瘤和实体瘤患者是IFD高风险患者，如 晚期Burkitt淋巴瘤和一些脑瘤婴儿患者。因此，在决定哪些人群应进行抗真菌预防时，必须考虑到患者和治疗的个性化危险因素，而不能仅依靠是哪一种疾病。

建议5

接受异体HSCT的儿童和青少年，以及因为移植物抗宿主病(GVHD) 采用全身免疫抑制治疗的儿童和青少年，应进行系统性抗真菌预防。

建议理由：

专家组认为，异体HSCT植入前和GVHD全身免疫抑制治疗期间，是两个不同的时期，IFD的风险都会增加。证据显示，采用系统性抗真菌预防， HSCT受者的IFD风险降低获益要大于化疗患者。亚组分析显示，在HSCT受者中，抗真菌预防可显著降低真菌感染相关死亡率。不过要注意的是，成人患者的数据比较清楚，但由于移植方法不同，这些证据可能不太适用于儿科患者。

建议6

在接受自体HSCT的儿童和青少年患者中，不应常规进行系统性抗真菌预防。基于证据可以推断出自体HSCT的IFD风险较低，因此，不建议对这一人群进行系统性抗真菌预防。

建议7

如果有必要进行系统性抗真菌预防，应使用针对霉菌的活性药物。

建议理由：
试验显示，霉菌活性药物相比氟康唑，显著降低IFD和霉菌感染的发生，并降低真菌感染相关死亡率，虽然霉菌活性药物的副作用更多，但专家组认为益处大于副作用风险。在霉菌风险足够低的情况下，氟康唑可能是一种合适的预防选择。

建议8

在选择霉菌活性药物时，可以选择棘白菌素类或针对霉菌的唑类抗真菌药。

建议理由：
对于13岁以下的儿童，建议使用 棘白菌素、伏立康唑或伊曲康唑，可基于疗效、不良反应和儿科用药信息来选择。在所有药物都可用的情况下，根据副作用特征，棘白菌素或伏立康唑更优，当这两类药物都不可用时，可以使用伊曲康唑。泊沙康唑也可用于13岁及以上的患者。使用唑类抗真菌药时，应同时对治疗药物进行监测。

建议9

不要常规使用两性霉素作为系统性抗真菌预防药物。研究显示，两性霉素在降低IFD发生风险方面，疗效不如氟康唑，而且会产生更多的不良反应。此外，两性霉素的不同给药方式（每日 vs非每日），疗效也没有差异。

建议10

如果有必要进行系统性抗真菌预防，可考虑在严重中性粒细胞减少期间（或预期发生时）给药。对于异体HSCT受者，可考虑在GVHD全身免疫抑制治疗期间给药。

总结

系统性抗真菌预防非常重要，因为IFD会对儿童癌症患者和HSCT受者产生很多不利影响。如果有必要进行系统性抗真菌预防，专家组建议使用霉菌活性药物（棘白菌素类或针对霉菌的唑类）。在选择药物时，必须考虑到当地真菌流行情况、药物不良反应、药物相互作用等。如果上述药物都可用，棘白菌素在副作用和肝毒性方面可能更有优势。但是当考虑到口服和方便性时，唑类药物更受欢迎。

参考文献：

J Clin Oncol. 2020;38(27):3205-3216.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

心力衰竭患者管理中，针对残余充血的治疗是最大的难解决问题之一。袢利尿剂是缓解充血的基础疗法，可以减少循环血容量以减少血管内充血。然而，与无电解质的排水利尿药物相比，袢利尿剂可使循环血液的渗透性降低，这可能导致当超过血浆再灌注率时，液体从组织（肺、腹部和周围）到血液循环的转移较慢。循环血容量下降，但没有组织中类似容量的液体转移到血液中，会导致神经激素激活，可能进一步导致肾功能恶化，与此同时患者还伴随着持续的充血症状体征，如呼吸困难、肺部啰音和外周水肿。

流行病学

充血性心力衰竭定义为钠和水潴留导致心脏充盈压力增加，从而导致血管内腔室和间质内液体积聚。充血是急性（失代偿）心力衰竭患者住院的主要原因，但充血的严重程度因患者而异。

在一项大型、长期随访的欧洲注册登记研究中，83%的急性心力衰竭住院患者有充血的临床体征或症状。一项针对心力衰竭住院患者的大型全球队列研究发现，外周水肿的发病率从东南亚的39.2%到东欧的75.2%不等，肺部啰音的发生率从北美地区的23.9%到非洲地区的80.6%不等。

临床充血评分可以用来评估充血的程度。大多数临床充血评分是端坐呼吸、颈静脉充盈和肺部啰音严重程度的综合性评估。针对急性心力衰竭患者充血发生情况的临床试验表明， 临床显著充血（充血评分为3-18分）的发生率高达97%，然而，这些试验的纳入标准要求患者入组时的充血分数≥1，在分析中排除了无充血体征或症状的患者，得出的充血总发生率可能有误差。大约90%的充血患者会出现呼吸困难症状，针对大多数患者，需要开始或加强袢利尿剂治疗。

患者出院时伴有不完全充血与较高死亡率和心力衰竭再住院率相关。与无充血的患者相比，住院第7天有残留充血的患者，180天死亡率增加了两倍以上，心力衰竭再住院风险也几乎增加了两倍。

血管内充血的评估

目前，评估血管内充血的金标准是 测量右心房压（正常为2-6mmHg），以及右心导管测量肺毛细血管楔压（PCWP；正常为3-8mmHg）。但右心导管插管是侵入性的操作，因此，不推荐常规进行。为了评估充血的每天变化情况，需要进行无创测量，如颈静脉压的变化、患者报告症状、或入院到出院间的血浆利钠肽水平的变化。

组织充血的评估

组织充血可以根据患者症状和体格检查来评估，确定的指征包括出现肺部啰音、腹水和外周水肿。凹陷性水肿对于间质性水肿具有高度的特异性，但大多数临床体征和症状对于诊断心衰所致间质性水肿的特异性一般，敏感性也较差。组织充血也可以用生物标志物（如肾上腺髓质素血浆水平，可溶性CD146）和影像学检查（如胸片、肺部超声、胸部CT）进行评估。

充血的治疗

促进尿钠排泄增加的药物

袢利尿剂和噻嗪类利尿剂：心力衰竭指南目前推荐使用袢利尿剂和/或噻嗪类利尿剂来缓解慢性或急性心力衰竭患者的充血体征和症状，包括射血分数保留的心力衰竭患者。袢利尿剂和噻嗪类利尿剂降低（心血管）死亡率的作用尚未得到证实，但一项荟萃分析显示袢利尿剂和噻嗪类利尿剂可以降低心力衰竭恶化和死亡的风险，这些药物似乎还可以提高运动能力。

盐皮质激素受体拮抗剂：盐皮质激素受体拮抗剂有抑制醛固酮的作用，从而增加钠排泄和钾保留。两项大型随机临床试验表明，盐皮质激素受体拮抗剂对射血分数降低的慢性心力衰竭患者有疗效。在心梗后左心室功能不全的患者中，每天服用25-50mg依普利酮的患者比服用安慰剂的患者体重明显减轻，血药浓度明显升高，表明依普利酮具有利尿作用。然而，在针对严重慢性心力衰竭患者的RALES试验中，接受12.5-50.0 mg螺内酯（相当于25-100 mg依普利酮）的患者，钠排泄没有增加。其他研究表明每日≥100mg的螺内酯可增加钠排泄，但与标准治疗相比，并未使得急性心力衰竭患者的充血有更好的缓解。

促进液体重分布

加压素拮抗剂 ：增加无电解质的水排泄。通过增加无电解质的水排泄而不是钠排泄，血管内渗透压升高，从而使体液从间质迁移到血管。EVEREST 试验是关于托伐普坦（一种V2受体拮抗剂）对心力衰竭患者影响的首个也是最大的试验，研究结果显示，与安慰剂相比，托伐普坦治疗对心力衰竭患者的主要终点（全因死亡率和心血管死亡或住院率）无改善。然而，在EVEREST和TACTICS-HF试验中，托伐普坦对呼吸困难、临床充血评分、体重变化和/或净液体流失有短期的有利影响，这些影响在低钠血症患者中最为显著，提示托伐普坦治疗对改变血浆渗透压的重要作用。托伐普坦治疗急性失代偿性心力衰竭患者的失水和呼吸困难的有益作用已在其他几项研究中得到证实。

SGLT2抑制剂：促进尿钠排泄并增加渗透性。研究显示，在射血分数降低的心力衰竭患者中，与安慰剂相比，SGLT2抑制剂达格列净治疗可降低心力衰竭患者的死亡率和住院率。尽管这一益处的机制仍有待阐明，但利尿钠作用通常被认为其中的关键。然而，有一项研究假设其对无电解质的水排泄的作用更大，这表明使用 SGLT2抑制剂或可治疗组织充血，类似于使用加压素拮抗剂。在心力衰竭患者中使用SGLT2抑制剂的其他试验的结果预计将很快公布。

高渗盐水：增加渗透压。从理论上讲，输注高渗盐溶液会增加血管内隔室的渗透压，从而吸引来自间质和细胞的液体；此外，人们认为肾脏血流量增加，可能导致利尿剂在其作用部位（如肾脏）的利用率会提高，也就是说会提高利尿剂的效果。一项初步研究显示，针对急性心衰患者，与单独使用袢利尿剂相比，袢利尿剂加上高渗盐水输注可使体重下降更多，改善肾脏功能，减少住院时间、再住院率和死亡率。但是，还有待高质量随机临床试验来验证。

参考文献：

Nat Rev Cardiol. 2020; 17(10):641-655.

京东健康互联网医院医学中心

作者：姚佑楠，就读于北京协和医院阜外医院。从事心力衰竭相关工作，研究方向为心衰管理、质量控制以及药物经济学。

说到减肥，就很容易能让人联想到运动，而说到运动，最先能与之“挂钩”的便是跑步。是的，放眼当前的“减肥大军”，跑步减肥已经成为了一种时尚和流行趋势，越来越多的人加入了跑步减肥或者跑步维持体重的行列。那么问题来了，运动的确有益健康，可对于当前体重处于肥胖状态的胖友们来说，跑步减肥真的健康吗？对于这个问题，骨科医生是这样说的。

跑步减肥损伤膝关节

骨骼，是人体最重要的组织之一，担负着人体负重、支持、保护、运动、造血等等重要的生理作用。不同的运动方式对于人体骨骼的影响也会截然不同，当人的运动强度太大或者运动量太大时，则极易引起关节软骨不可逆性的损伤。关节软骨，位处于关节处的骨头与骨头之间，可避免骨头间直接硬碰硬的摩擦和震动，具有缓冲震荡、保护关节骨面作用。在运动过程中，如果运动强度或者运动量超过软骨组织所承受的负荷，无论是超过临界值的单次冲击，还是小于临界值的多次大幅度的钝性刺激，均可能会造成关节软骨的损伤，而且人体的关节软骨在受损后多为不可逆性的伤害。

膝盖损伤发现之时已经晚了

需要注意的是，骨骼间的软骨就像薄薄的冰层那样光滑且脆弱，它不含血管、神经、以及淋巴组织，所需要的营养主要来源于滑液的弥散。因此，不但关节软骨的自我修复能力很弱，当关节软骨受损时，人们也通常不会有疼痛感，直至它被磨损殆尽，损伤直接延至骨头时，人们才会因骨骼上神经的疼痛引发注意，但往往这时的病情已经比较严重，甚至需要住院治疗。

肥胖的人不适合跑步减肥

当今社会，跑步已经是非常普遍的、被平民化的运动方式，但事实上跑步并非适合所有的人群，尤其对肥胖患者来说，跑步并非减肥良方。肥胖的人，即使在静止状态下，其膝关节所承受的压力也会高于体重正常的人，如果在身体负重较重的前提下，还经常跑步，则会给膝关节带来更大的压力。关节软骨处因为没有神经，无法对磨损和伤害及时做出应激反应并让人可以及时止损，只有在软骨被磨损到一定程度时，才会感到某种不适。因此，体重超重或者肥胖的人，如果因经常跑步而导致软骨受到损伤，被发现时通常伤害已经不可逆转，只能通过手术来解决问题了。

适合减肥的运动方式

运动减肥虽然能够让人健康的变瘦，但在减肥过程中却应该谨慎的选择运动方式，在身体的体重还不允许的前提下，应尽量避免用跑步的方式减肥。其实，有很多运动方式都比跑步更加适合消耗人体的能量，如游泳、骑单车等，如果实在喜欢行走的运动方式，在减肥初期也可以选择快走这一运动项目。快走与跑步属于同一类型的运动，同一时间段内虽然消耗的热量稍小于跑步，但其对关节处的伤害也远远小于跑步。减肥本就不是一朝一夕就能完成的事情，只有坚持下去才能看到成功的希望，从这个角度上来说，快走也比跑步更适合减肥者，您认为呢。

生酮饮食（KD）是一种以摄入极低碳水化合物为特征的饮食方式，碳水化合物占每日总热量的5%-10%，或每天20-50g。高脂生酮饮食（HFKD）的特点是限制碳水化合物的摄入（<50g/d），但不限制脂肪和热量。这些方法最初是用于治疗难治性癫痫，但目前广泛用于减肥。极低卡路里的生酮饮食（VLCKD）是极低卡路里饮食（VLCD）的一种亚型，也被称为保留蛋白质断食法（PSMF），通常依赖于来自乳清、大豆、鸡蛋和青豆中的蛋白质。欧洲食品安全局（EFSA）定义，当碳水化合物摄入<30-50g/天，脂肪占总热量摄入的15%-30%时，VLCD可以视为生酮饮食。要注意的是，生酮的碳水化合物和卡路里摄入量是很主观的，这使得饥饿和营养性生酮之间的界限很微妙。

饮食方案通常不会像药物那样有明确的禁忌症，因此生酮饮食也缺乏明确的适用人群说明。VLCKD是相当极端的饮食控制，如果没有医学指导，可能会导致严重的不良事件。目前，生酮饮食的应用不断增加，证据最多的领域是肥胖和难治性癫痫，在神经系统疾病、癌症、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病和慢性疼痛等疾病的治疗中正在崭露头角。随着肥胖率逐步增加，以及新出现的应用领域，越来越多的患者可能会从生酮饮食中受益，与此带来的问题时，需要明确哪些人可以真正从生酮饮食中获益，哪些人不能采用生酮饮食。

肝脏疾病

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是肝移植的常见原因。相关证据表明，生酮饮食在其发病机制中有保护作用，不仅仅是减肥带来的：几乎所有评估肝脏脂肪的研究都报告了各种类型生酮饮食的阳性结果，包括高脂肪饮食。

但要注意的是，营养不良是慢性肝病的常见问题。因此，2019欧洲肝脏研究协会指南建议摄入足够量的卡路里和蛋白质。为避免肝性脑病，建议优先食用植物蛋白和乳制品蛋白，减少动物（肉）蛋白的摄入量，即使存在肝硬化，也不要减少总蛋白摄入量。然而，随着全球肥胖率的上升，加上NAFLD已成为肝硬化的常见原因，超过30%的肝移植受者为肥胖，因此强烈建议这类患者减肥。一项病例系列报道称，两名终末期肝病（ESLD）患者对VLCKD治疗肥胖的耐受性良好，可有效减轻体重，无不良事件发生，并可能改善肝脏损伤。

在密切的医疗监测下，生酮饮食可能不会加重肝脏损害，相反，生酮饮食可能是有益的。因此，肝病患者可以使用生酮饮食，直到出现ESLD再停止，但还需要进一步的研究来明确推荐。

慢性肾病

肥胖是慢性肾脏疾病（CKD）公认的危险因素，同时患有严重肥胖和肾功能衰竭的患者并不少见，对这类患者不可以使用生酮饮食，因为蛋白质相对过量，可能会损害肾脏。指南对于早期CKD患者蛋白质摄入的建议尚无定论，一些建议为0.8 g/kg体重，而一些建议则高达1.4 g/kg体重。肾脏功能可能受到蛋白质来源的影响，红肉会以剂量依赖的方式损害肾脏功能，其他蛋白质来源（鱼、蛋和奶制品）的伤害较小，植物来源的蛋白质甚至可能起保护作用。

一项评估肾脏结局的系统评价称，肾脏似乎几乎不受VLCD的影响，但饮食中营养成分不同，且只纳入了肾功能正常的受试者，因此该研究的发现不适用于基线肾功能受损的患者。既往有研究表明，在轻度慢性肾病（GFR>60）患者中，VLCKD不会改变肾功能，近三分之一的患者在饮食干预后甚至出现GFR正常化。值得注意的是，VLCD依赖于乳清和植物来源的蛋白质，当需逐渐引入其他蛋白质来源时，强烈建议鱼、家禽和乳制品，而非红肉，总蛋白质摄入量要≤1.5g/kg理想体重。综上所述，现有的证据表明，VLCKD可以显著减轻体重，可能是有轻度肾病的肥胖患者的一种有效方法。

肾功能受损更严重的患者使用该饮食策略的安全性证据很少。一项为期12周针对5名肥胖和晚期糖尿病肾病患者的研究报告称，VLCKD干预后，肾功能显著改善，体重减轻。同样，5名血液透析患者接受低热量、低碳水化合物饮食，中位时间为364天，没有发生重大安全问题，体重明显减轻。但这些研究的样本量过少，因此需要谨慎评估生酮饮食对于晚期肾病患者的利弊。

1型糖尿病

由于糖尿病性酮症酸中毒和低血糖的风险增加，1型糖尿病可能是生酮饮食证据力度最强的禁忌症。但是，伴有超重的1型糖尿病患者越来越多，需要进行饮食调整。美国糖尿病协会（ADA）最新指南并未说明哪项饮食方案更优，但强烈建议对患者进行碳水化合物计算的教育。

一项回顾性研究分析了高脂生酮饮食的安全性及其改善血糖的功效，12名1型糖尿病受试者在节食时进行了严格的葡萄糖监测（每天>4次）和胰岛素治疗（<7 IU）。治疗18个月后，没有报道严重低血糖事件，A1C显著降低。最近对11名1型糖尿病受试者的连续血糖监测报告表明，高脂生酮饮食对血糖控制有益，然而，增加了低血糖风险。由于缺乏高质量的前瞻性试验，因此生酮饮食用于1型糖尿病患者是否安全尚无定论。

此外，目前的证据旨在评估生酮饮食能否改善1型糖尿病的血糖控制，而不是研究其他目的（例如减肥）。总的来说，现有的少量文献表明，仅考虑在极少数的情况下进行生酮饮食，例如伴有肥胖的1型糖尿病患者，需由经验丰富的医疗人员给予指导，同时需要持续血糖监测。需要进一步研究以明确哪些人可以使用生酮饮食。

怀孕和哺乳

目前尚无针对孕妇使用生酮饮食的临床研究，一组针对2名孕妇的病例系列表明高脂生酮饮食治疗难治性癫痫可能有致畸作用。很少有研究描述女性自发发生哺乳期酮症酸中毒，但是少数病例报告显示，生酮饮食可能导致风险增加。考虑到潜在的严重不良事件，目前可得出结论，孕妇和哺乳期女性不应采用生酮饮食。

参考文献：
Obes Rev. 2020; 21(10): e13053.

京东健康互联网医院医学中心

作者：肖靖，2009-2012年就读于301医院内分泌学硕士，2012年毕业后工作于北京博爱医院内分泌科。

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