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传统抗癌治疗方法，如蒽环类药物和放射治疗，已被证明存在心血管毒性。随着更多癌症治疗药物的上市和广泛使用，这些药物的心血管毒性也逐渐显现。下文对目前已广泛应用的新型癌症疗法的心血管毒性进行了总结，也能为心血管医生提供一些管理策略。

 

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂(ICI)是一种新型抗癌药物，2011年，首个相关药物伊匹单抗（CTLA-4抑制剂）上市，用于治疗转移性黑色素瘤。对此药有应答的患者中，生存率比既往其他疗法都要高，促使更多ICI药物的研发。目前，除了伊匹单抗外，还有3种PD-L1抑制剂(阿特珠单抗、阿利库单抗和德瓦鲁单抗)和3种PD-1抑制剂(纳武单抗、派姆单抗和塞米普利单抗)。这些药物目前正在单独或联合应用于多种癌症的治疗。

 

ICI的心血管副作用包括 心肌炎、心包炎、血管炎和心律失常。对包含7个学术中心的WHO药物警戒数据库系统(Vigilyze)中超过1600万药物不良反应数据进行回顾性分析发现， ICI治疗患者中，有0.3-1.2%的人发生了心肌炎。尽管发病率较低，但心肌炎的病死率很高，为39.7%。

 

目前，没有办法预测心肌炎的发生，但对包括19217名患者的112项试验的荟萃分析显示，使用CTLA-4抑制剂+PD-1或PD-1抑制剂的患者中，心肌炎的发生更为常见。在有心血管疾病或已知危险因素的患者中，心肌炎的发病率并未增加。根据VigiBase数据库，心肌炎常在7天内发生，但也可在治疗期间任何时间发生，并常伴有骨骼肌肌炎或重症肌无力。当怀疑心肌炎时，可以利用肌钙蛋白水平和心电图以及心肌活检或心脏磁共振成像进行确诊。 使用大剂量类固醇和停用ICI是标准的治疗策略。

 

据报道， 心包炎也与ICI治疗有关。与心肌炎相似，根据VigiBase药物数据库中ICI治疗患者中31321例不良事件的数据，心包炎通常在30天内发病，病死率为21.1%。治疗包括 停止ICI治疗并使用秋水仙碱和非甾体抗炎药。心包积液的处理应基于积液的严重程度和是否存在心包填塞。

 

血管炎是ICI治疗的另一种心血管副作用，可影响任何大小的血管，颞（巨细胞）动脉炎和大动脉炎最常见。血管炎的发病晚于心肌炎或心包炎，通常在55天内发病，病死率较低，为6.1%。治疗策略包括 停止ICI治疗，并立即使用类固醇，使用剂量要根据血管炎的严重程度决定。

 

ICI治疗也可能导致心律失常的发生，包括室上性心动过速、房颤、完全性心脏传导阻滞和室性心动过速。治疗应遵循指南，在心脏传导阻滞或室性心动过速的情况下，会出现其他潜在的心脏问题，如发生心肌炎。

 

CAR-T治疗

首个CAR-T细胞疗法Kymriah于2017年8月获FDA批准，随后不久又批准了Yescarta，目前被批准用于成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤，以及其他类型的白血病和淋巴瘤。目前有多项研究正在评估其在多发性骨髓瘤以及实体瘤(如卵巢和肝细胞癌)中的应用，并取得了令人欣喜的结果。

 

CAR-T细胞治疗可导致几种心血管毒性副作用。 心律失常是CAR-T最常见的并发症之一，特别是房颤和QTc间隔延长。虽然机制尚不完全清楚，但有人认为心律失常的发生可能是细胞因子对传导系统直接作用的结果。

 

治疗的重点是 使用抗心律失常药物、必要时进行复律或除颤，同时对细胞因子释放综合征(CRS)进行标准治疗，包括支持治疗、使用托珠单抗和/或静脉给予类固醇。鉴于白细胞介素-1与心血管疾病的关联，它已成为一个潜在的治疗靶点；IL-1抑制剂，如阿那白滞素，可能在CRS相关心律失常的治疗中发挥有益作用。

 

雄激素剥夺疗法

2006年，Keating等对73000多例医保患者数据进行了一项研究，结果表明，使用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂的男性患者中，糖尿病、心肌梗死和猝死的发生率增加。这些发现令人担忧，但后来的小型研究发现，这种不良影响似乎仅出现在具有心血管疾病风险因素的个体中，而且，观察性研究和随机对照试验的各种荟萃分析的结果相互矛盾。也有研究发现，雄激素剥夺疗法(ADT)会增加高血压、高胰岛素血症、高胆固醇血症的发生，导致脂肪增加，这些都增加了心血管疾病的发生风险。

 

最近的一项研究表明，ADT治疗可能导致 QT延长。有研究分析了VigiBase数据库中接受ADT的患者数据(n=335)，发现ADT治疗与获得性长QT综合征、尖端扭转或猝死的相关性。在所审查的药物中，与其他ADT药物相比，恩杂鲁胺的死亡率更高。治疗前列腺癌患者的医生必须意识到心血管风险，并在ADT治疗期间和之后努力优化心血管风险因素。

 

血管内皮生长因子抑制剂(VEGF)

VEGF抑制剂可导致心肌病、血栓形成和肾功能不全， 最常见的心血管毒性是高血压。对超过1000名患者进行的荟萃分析以及I期、II期和III期研究数据显示，VEGF抑制剂相关高血压的总体发生率在20-90%，具体发生率取决于所使用的药物。VEGF抑制剂使用后24小时内可检测到血压升高，通常在数天至数周内达到稳定状态。药物的药代动力学和剂量也会影响血压，例如，贝伐珠单抗对血压的影响相对一致，而舒尼替尼治疗期间会导致血压波动。

 

针对VEGF抑制剂相关高血压的治疗建议，要进行治疗前的风险评估，评估患者基线血压、心血管危险因素、心血管疾病证据或亚临床器官功能障碍。在VEGF抑制剂治疗的 第一个疗程，应每周监测血压，治疗期间每隔几周监测一次。证据支持使用 血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和钙拮抗剂，这些药物联合使用可以控制大多数人的血压。

 

参考文献：

J Thromb Thrombolysis. 2020. doi: 10.1007/s11239-020-02263-9.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

相对于传统香烟，大部分人认为电子烟更安全更时尚，所以电子烟被人们用来作为香烟的替代品，从而达到戒烟的目的。但电子烟带来的却不是让人轻松戒烟的快乐，2019年8月，EVALI（电子烟及其相关产品使用导致的肺损伤）这一概念出现在大众视野中，截至2020年2月18日，美国有2807人因该病住院，其中68人死亡。

越来越多的证据表明，电子烟可能会对宿主防御产生不利影响。研究人员使用分离的人类中性粒细胞和革兰氏阴性菌感染的小鼠模型进行试验研究，从而得出电子烟雾对先天免疫细胞中性粒细胞的影响。

中性粒细胞是先天免疫系统的关键效应细胞，在控制和消除感染方面发挥着关键作用。中性粒细胞代表50%-70%的循环白细胞，通过检测和迁移以响应化学引诱物的梯度。遇到病原体后，中性粒细胞使用多种“分子武器库”来中和威胁，包括活性氧(ROS)的产生和中性粒细胞胞外陷阱(NET)的形成。众所周知，暴露于如香烟烟雾和双酚A环境毒素中，中性粒细胞的抗菌能力也随之降低。因此，越来越多的体外、体内和人体研究证据表明，电子烟的使用与宿主防御能力的改变、细胞损伤和炎症反应有关。电子烟的使用与急性嗜酸性粒细胞性肺炎、类脂性肺炎、过敏症和细支气管炎的发生有关。哮喘、支气管炎、咳嗽敏感性受损和黏液纤毛清除也与电子烟的使用有关。急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征，似乎也与吸入电子烟烟雾有因果关系。以上案例为电子烟对人类健康危害提供了明确证据，这使得了解电子烟烟雾吸入是否影响的特定细胞和功能势在必行。

图1. 血液中的中性粒细胞，一种白细胞，3D illustratio 图片来源：Kateryna Kon / Shutterstock

研究人员使用商业电子烟液体和常用电子烟设备将培养中的中性粒细胞批次暴露于新鲜的电子烟烟雾中。他们还将假单胞菌注射到健康小鼠体内，让它们长期接触电子烟，并检查中性粒细胞迁移和细菌负荷情况。研究人员发现，暴露于电子烟烟雾中的人类中性粒细胞的趋化性降低了4倍。

根据加州大学圣地亚哥分校 (UCSD) 机构审查委员会 (IRB) 协议的批准，研究人员从受试者外周血中分离出嗜中性粒细胞，进行离心实验，从而得出实验所需的嗜中性粒细胞。将电子烟烟雾充分接触中性粒细胞，然后使用含有芘癸酸的荧光亲脂性试剂进行染色。脂质试剂作为单体存在于基线处，但在单体空间相互作用时形成准分子，从而导致发射光谱发生红移。

通过一系列的试验表明，电子烟烟雾可抑制人类中性粒细胞趋化性并改变肌动蛋白极化。

图2. 电子蒸气提取物 (EVE) 暴露抑制 f-Met-Leu-Phe (fMLP) 诱导的趋化性并改变 F-肌动蛋白分布。

鉴于EVE暴露对趋化性的影响，实验评估了EVE暴露对人类中性粒细胞膜流动性的影响。实验证明，电子烟烟雾暴露会改变中性粒细胞膜的流动性。

图 3. 电子蒸气提取物 (EVE) 暴露会改变膜流动性和活化中性粒细胞的形态。

中性粒细胞作为先天免疫反应的关键效应细胞，通常是抵御感染的第一道防线。这一作用的核心是中性粒细胞离开循环并迁移到损伤部位的能力，在那里它们通过多种机制杀死入侵的病原体，包括产生ROS和形成NET。研究人员使用原代人类中性粒细胞，评估了电子烟烟雾暴露对这些关键中性粒细胞功能的影响。研究试验表明，暴露于电子烟烟雾会抑制人类中性粒细胞趋化性以响应细菌趋化因子fMLP，这可以通过破坏肌动蛋白细胞骨架来实现。EVE暴露还明显改变了人类中性粒细胞膜的流动性，这表明EVE对中性粒细胞趋化性的影响存在多种机制。然而，由于替代途径激活或其他细胞特异性作用，EVE可能对其他细胞类型（例如人脐静脉内皮细胞和人牙龈成纤维细胞）产生相反的影响。特别是中性粒细胞使用ROS进行抗菌，而其他类型细胞则使用ROS进行截然不同活动，这可能导致不同类型细胞对ROS的不同调节功能。此外，实验表明，不含尼古丁配方的电子烟中的非尼古丁成分也会对中性粒细胞功能产生有害影响。我们使用原代人类中性粒细胞的研究数据表明，暴露于EVE的中性粒细胞无法发挥其抗菌功能。事实上，在我们暴露于电子烟烟雾的生理小鼠模型中，与仅暴露于空气的对照组相比，电子烟小鼠的细菌负担增加，存活的假单胞菌数量增多，导致这一现象的原因可能是小鼠腹腔的中性粒细胞数量的减少。并且一旦在感染部位，中性粒细胞的抗菌功能就会减弱。具体而言，吸入电子烟烟雾可能对循环中性粒细胞产生有害影响，导致这些细胞从循环血液中向感染部位的移动减少，从而导致细菌存活和负担增加。有实验证明，另外一种强大的免疫细胞--巨噬细胞，暴露于多种类型的电子烟烟雾提取物后，其抗菌功能也会降低。因此，由于嗜中性粒细胞对感染部位的趋化性受损以及嗜中性粒细胞和巨噬细胞在该部位杀死细菌病原体的能力受损，电子烟使用者可能面临更高的病原体定植和侵袭性细菌感染的风险。

总之，研究结果提供了充分的证据，表明电子烟烟雾会改变宿主的先天免疫反应，并可能导致电子烟使用者肺部更容易受到细菌感染或感染程度更加严重。

参考文献

1. Layden JE, Ghinai I, Pray I, et al. Pulmonary illness related to e-cigarette use in Illinois and Wisconsin — final report. N Engl J Med 2020;382:903-916.

2. Centers for Disease Control and Prevention. Outbreak of lung injury associated with the use of e-cigarette, or vaping, products. February 25, 2020 (https://www.cdc.gov/tobacco/basic_information/e-cigarettes/severe-lung-disease.html. opens in new tab).

3. Calfee CS, Matthay MA, Kangelaris KN, et al. Cigarette smoke exposure and the acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2015;43:1790-1797.

4. Landman ST, Dhaliwal I, Mackenzie CA, et al. Life-threatening bronchiolitis related to electronic cigarette use in a Canadian youth. CMAJ 2019;191:E1321-E1331.

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刘雨洁，本科毕业于南开大学，纽约大学研究生在读，关注神经科学、生物制药、基因技术、细胞技术等领域的前沿技术成果。

     盆腔炎分为慢性盆腔炎和急性盆腔炎。

   急性盆腔炎，一般有发热、腹痛、白带增多等急性炎症表现，诊断起来比较容易，可以用抗生素治疗。

     慢性盆腔炎，或者附件炎，治疗起来比较麻烦。

    目前来说，没有一种特异的方法来诊断盆腔炎、附件炎，医生妇科检查时按压局部有压痛，就可以诊断盆腔炎了。检查超声时，有时候会发现有输卵管、卵巢的积液，可能提示有慢性炎症的表现，但是超声上的发现，未必是有症状的，没有症状也就不需要特殊的处理，除非是有生育的要求。

     通过问诊，盆腔炎往往会合并腹部下坠的症状。结合查体的情况，如果局部有压痛，才会考虑盆腔炎的诊断。当然在诊断上，也有些患者有子宫内膜异位症，甚至是临近脏器肠道和泌尿系的问题，也会造成混淆。

     治疗上，慢性盆腔炎，用抗生素治疗效果不良，可以中医配合理疗的方式来治疗，一般是需要持续1-2周的时间，通过一些物理的方法来干预。

血友病性关节炎属血友病的病症之一，血友病是凝血障碍故终身带病，关节内出血反复发作。发病年龄越早，预后越差，重症患者多于5岁内死亡。年龄增大，逐渐知道保护自己摔伤的机会减少，可使病情转轻。死亡主要因素是意外损伤，其次为手术后失血，器官内出血或颅内出血均非常危险。

 

 

一、血友病患血友病性关节炎者可以治愈么？

 

血友病患血友病性关节炎者终身带病，且反复发作，不能治愈。自广泛进行替代治疗后，血友病A型患者的平均寿命已接近正常人。有条件替代治疗患者，出血已不再是决定预后的因素，但替代治疗引起的肝炎、艾滋病和抗FⅧ抗体的产生则与患者的预后密切相关。虽然目前病毒灭活技术和基因重组制剂已消除患者感染肝炎和艾滋病的危险，但已经感染的患者则仍处于危险状态。血友病性关节炎患者长期迁延不愈，最后也可能成为骨性愈合，造成永久性残疾。

 

二、血友病性关节炎患者的饮食注意

 

血友病性关节炎患者血友病性关节炎患者注意保持营养平衡，营养过剩导致肥胖可加重下肢关节的承重而引发出血，忌食带刺、带骨及油炸食物，避免损伤消化道黏膜诱发出血。宜选食优质蛋白质饮食，避免食物过热、粗糙伤及口腔黏膜。宜选食易消化的优质蛋白质饮食。忌食过热、粗糙、带骨带刺的食物，避免损伤口腔及消化道黏膜诱发出血。忌食油腻食物及辛辣刺激食物。适当补充维生素。

 

三、血友病性关节炎患者的日常护理

 

 

血友病性关节炎的护理在于预防出血，及出血后家属及年长儿应学会局部出血的应急处置，平日患儿需要遵医嘱定时输注凝血因子，忌用抑制血小板的药物，家长应密切监测患儿各项生命指征。

日常护理：家长应在医护的指导下学习对患儿出血症状的观察、出血的预防措施，为患儿提供安全的活动环境，并与学校配合告知其病情，限制活动。家长及年长儿应学会必要的应急护理措施如局部止血法，以便能得到尽快处理。患儿应规律、适度的体格锻炼和运动，增强关节周围肌肉的力量和强度，延缓出血和使出血局限化。忌用抑制血小板的药物，如阿司匹林、吲哚美辛(消炎痛)、双嘧达莫(潘生丁)等。

病情监测:观察生命体征、神志、皮肤黏膜瘀斑、瘀点增减及血肿消退情况，记录血压变化及出血量，及时发现内脏及颅内出血，并积极组织抢救。疼痛主要发生在出血的关节和肌肉部位，肌肉、关节出血，早期可以用弹力绷带加压包扎、冰袋冷敷，抬高患肢、制动并保持其功能位，必要时关节腔穿刺抽取积血。

心理护理:关心患儿，协助其适应患病的现实，鼓励年长儿表达想法，减轻其心理压力，维护患儿的自尊。鼓励年长儿参与自身的护理，如日常生活自理，以利于增强自信心和自我控制感。提供适龄的游戏活动，减轻孤独感。

 

特殊注意事项:家属应学习局部止血法，对表面创伤，鼻或口腔出血可局部压迫止血。口、鼻出血也可用棉球、明胶海绵压迫，必要时请耳鼻咽喉口腔科会诊，以油纱条填塞，保持口鼻黏膜湿润，48~72小时后拔出油纱条，肌肉、关节出血早期，用弹力绷带加压包扎。

血管性血友病是一种由于血管性血友病因子缺陷所致的常染色体遗传性出血性疾病，多为显性遗传，主要表现为自幼出血倾向和出血时间延长，出血和血肿可引起压迫症状，导致周围神经受累、上呼吸道梗阻、血管损伤、关节损伤、贫血和休克等。血管性血友病是最多见的遗传性出血性疾病，发病率约为1/100~1/1000，但出现临床症状者仅占患者的0.1％。

 

 

一、血小板型血管性血友病 

 

血小板型血管性血友病，又称“假性”血管性血友病，本病为一类血小板功能异常，血小板与血浆内的vw因子亲和性增加，因而使血浆内的vw因子缺乏，使血浆中血管性血友病因子浓度降低引起类似于血管性血友病的表现，部分患者血小板减少，血管性血友病因子功能正常，通过实验室检查与之鉴别。血小板型血管性血友病常合并有血小板减少。患者血小板对低浓度的瑞斯托霉素聚集反应增强，可有自发性血小板聚集。如加入正常人的血小板则聚集功能恢复正常。

 

二、获得性血管性血友病 

又称血管性血友病综合征，本病的临床表现类似于遗传性血管性血友病，发病是由于血管性血友病因子合成减少、消耗增加或抗体产生所致。常见于淋巴细胞增殖性疾病、慢性骨髓增殖性疾病、心血管疾病、免疫性疾病和其他恶性肿瘤等，如见于系统性红斑狼疮、淋巴增生性疾病、血管增生性疾病及肾上腺肿瘤。临床表现除原发病症状外，出血倾向与遗传性vwd相似，vw因子也有明显减少。在少数病例中可找到抗vw因子的抗体。本病尚需与轻型血友病甲区别。获得性血管性血友病
通过实验室检查相鉴别。

 

 

三、血小板功能障碍性疾病 

 

血小板功能障碍性疾病 需与轻型的血管性血友病相区别。轻型vwd经输入新鲜血浆或冷沉淀物，可使出血好转，出血时间及因子ⅷ的有关活性恢复正常，而血小板功能障碍性疾病则疗效不明显。

 

四、血友病A

血友病A为X性联遗传性疾病，但仅男性发病，关节和深部肌肉出血为突出表现，实验室检查的主要特征为FⅧ减少，有关血管性血友病因子检查无异常。可通过实验室检查与血管性血友病相鉴别。

 

五、巨大血小板综合征

其生化特点为血小板GPⅠb缺乏，导致出血时间延长；血涂片可见特征性的巨大血小板，血管性血友病因子功能正常。可通过典型症状及实验室检查鉴别诊断。

高血压是人类健康的“隐形杀手”，容易引起多种并发症。目前对于高血压的治疗，很多患者朋友认为“血压降得越低越好”，其实不然。血压降得太快、太低，反而会严重影响人体重要器官，引发一系列严重并发症。

容易造成脑动脉供血不足

血压控制过低，容易造成脑动脉供血不足，特别是一些高龄老年患者朋友，更容易发生体位性低血压，出现头晕目眩等症状，容易摔倒造成继发损害。

心脏血液灌注不足

舒张压如果过低(低于 60~65mmHg )时，会造成心脏舒张期供血不足，反而会诱发心绞痛。一些老年患者朋友，由于动脉硬化比较严重，舒张压多会偏低，这种情况下降压要权衡药物对舒张压的影响，建议最好不要低于 60~65mmHg。

肾脏损伤

血压降得太快，会引发肾脏供血不足，导致肾脏小动脉硬化，管壁增厚，管腔变窄，进而继发肾实质缺血性损害。

除了高血压急症外，降压治疗应缓慢进行，不能求之过急，持续、平稳降压才是正确的降压原则，血压达标通常需要 1-3 月。不同人群因为年龄、基础疾病的不同，降压目标也各不相同。高血压患者应严格遵医嘱用药，将血压控制在目标范围内。科学降压，应牢记以下几点：

降压药不可一成不变

老年人高血压容易受情绪、环境、天气、用药而出现较大波动，所以降压药不能一成不变，以免影响降压效果。高血压患者每年应按时复诊，在医生的指导下合理调整降压药种类。

注意假性高血压

假性高血压是指在使用普通袖带测压时需要较高的气囊压力才能阻断血流，所以获得的血压值就有升高的现象，但实际上并没有高血压。假性高血压多发于严重动脉硬化的人群中，如果在服用降压药后出现头晕的情况，应警惕假性高血压。

年轻人高血压别急吃药

对于血压轻度或早期的年轻高血压患者朋友，很多专家都不建议马上用药，要先明确病因，排除是否有肾病、肾血管、内分泌或基因遗传性高血压等。所以，对于年轻高血压患者来说，药物治疗并非首选，明确具体病因后，医生会制定合适的治疗方案。

40 岁以上人群一旦出现胸闷、胸痛、憋气等症状，应在病情未发作前马上含服 4～6 粒速效救心丸，以便及时、有效地预防心绞痛的发作、降低心肌梗死的发生率。一旦发生心绞痛、心肌梗死，应立即舌下含服 10-15 粒速效救心丸并及时送往医院救治。