在非小细胞肺癌（NSCLC）中，表皮生长因子受体（EGFR）突变是常见的驱动基因突变。奥西替尼是一种第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已被广泛用于治疗EGFR突变的NSCLC患者。然而，随着治疗的进行，肿瘤细胞可能会发展出原发性或继发性耐药机制，导致疾病进展。因此，了解奥西替尼耐药后的治疗策略至关重要。

原发性耐药主要与缺乏靶点依赖性相关，可能导致TKI治疗开始后3个月内快速复发。接受奥西替尼治疗的患者中，初治治疗失败与MET扩增密切相关，可能导致旁路EGFR下游信号通路激活并促进癌细胞增殖。其他通路的共存突变也可能导致奥西替尼不同程度的应答，常见的有EGFR突变与PIK3CA致癌突变、BRAF、MET、MYC、CDK6和CTNNB1同时发生。TP53突变（外显子5-8）见于约60%EGFR突变NSCLC患者，尤其是位于外显子8的突变与EGFR外显子19缺失患者的总生存期（OS）、疾病控制率、无进展生存期（PFS）降低相关。

继发性耐药和药物耐受性是另一种常见的耐药机制。接受EGFR TKI治疗后，在无耐药突变情况下，EGFR突变肿瘤细胞可能进入以细胞增殖减少和药物敏感性降低为特征的可逆药物耐受阶段。耐药细胞（DTP）可能是残留病灶的本质，作为“储存库”可能是耐药细胞的来源。治疗期间DTP的存活与逃逸细胞死亡直接相关。

“on-target”耐药性是依赖EGFR通路的耐药机制，发生于10%~15%一线接受奥西替尼治疗的患者。C797残基突变是奥西替尼共价结合位点，是最常见的EGFR通路依赖性耐药机制（约7%）。在接受第一/二代EGFR TKI出现获得性EGFR T790M突变并接受二线奥希替尼治疗的患者中，“on-target”突变见于约15%患者中，其中EGFR C797S也最常见。这种情况下，EGFR T790M和C797S可发生于同个等位基因（顺式）或不同的等位基因（反式）。仅EGFR C797S突变（一线奥希替尼）或C797S/T790M反式共存（二线奥希替尼）肿瘤对第一/三代EGFR TKI例如厄洛替尼和奥希替尼联合使用敏感。

“off-target”耐药性是EGFR通路非依赖性耐药机制，在接受奥希替尼治疗的7%~15%患者中观察到MET扩增，获得性HER2扩增占比仅2%~5%。针对MET扩增，临床上已有可用药物，MET/EGFR抑制剂在EGFR突变NSCLC第三代EGFR TKI治疗进展出现MET扩增患者中显示出令人鼓舞的活性，MET旁路激活通路也可能发生罕见MET外显子14跳跃突变。EGFR下游信号通路的相关突变与奥希替尼耐药相关。PIK3CA突变或扩增见于3%~7%奥希替尼耐药患者中。发生于KRAS和BRAF的相关突变也可重新激活RAS-MAPK通路，见于3%~5%奥希替尼治疗进展患者中。此外，关键致癌驱动基因融合例如RET、ALK、ROS1、BRAF和FGFR融合见于10%奥希替尼治疗进展患者。在奥希替尼耐药的10%~12%患者中可发现细胞周期蛋白调节因子的相关突变，CDK4/6或CCND/E1扩增或CDKN2A丢失与患者结局较差相关。其他EGFR非依赖性耐药机制包括增加β-连环蛋白信号通路突变和激活Notch、Stat3、NF-κB或c-Myc等相关信号通路的激活。

为了克服奥希替尼耐药，研究人员正在探索多种联合策略。对于“on-target”耐药突变，第四代EGFR TKI正在开发中，包括变构抑制剂和ATP竞争性抑制剂。同时，靶向EGFR胞外结构域单抗也是一种新兴治疗策略。Amivantamab是一种双特异性抗体，可与EGFR和MET胞外结构域结合，已在I期试验中显示出活性。对于“off-target”耐药突变，需要同时靶向获得性致癌突变和EGFR信号通路，以克服奥希替尼耐药。多臂ORCHARD研究正在探索奥希替尼联合其他靶向治疗的疗效，包括奥希替尼+赛沃替尼在MET扩增患者中的应用，以及奥希替尼+TDM1在获得性HER2扩增耐药患者中的应用。