近年来，临床上不断探索各种方法来治疗小儿药物难治性癫痫。首先，需要进行抗癫痫药物（AED）的筛选和疗效评估。选择AED不仅要考虑发作类型，还应考虑病因、综合征的诊断和可能的发病机制。早期诊断和有效治疗对患儿的预后有积极影响，特别是对于隐源性病因者。例如，由结节性硬化引起的婴儿痉挛，氨己烯酸是首选药物，可以使95%的患者发作消失。然而，少数患儿可能会出现视野缺损的不良反应。对于其他病因的婴儿痉挛，ACTH是首选药物。若伴有皮层发育异常并对治疗无反应，应进行术前评估。同样的发作类型在不同的综合征中可能对AED的反应不同。例如，拉莫三嗪可能会加重Dravet综合征的肌阵挛发作，但对Doose综合征的肌阵挛或失张力发作则有较好的效果。卡马西平或奥卡西平是治疗儿童部分性发作的首选药物，但可能会诱发儿童不典型良性部分性癫痫的负性肌阵挛及睡眠期癫痫性电持续状态（ESES）。新型AED的临床应用也给某些难治性癫痫带来希望。例如，卢非酰胺治疗儿童期起病的癫痫性脑病可使近40%的病人发作减少≥50%，对跌倒发作最有效。普瑞巴林是作用于钙通道的新型AED，用于儿童难治性癫痫的添加治疗，可使37%的患儿发作减少＞50%，但在肌阵挛癫痫应慎用。总之，AED仍然是难治性癫痫的基本治疗手段。类固醇激素的应用也在不断探索中。ACTH治疗婴儿痉挛可使60%～70%的患儿达到近期发作缓解。甲基泼尼松龙冲击治疗Lennox-Gastaut综合征、Dravet综合征、肌阵挛-失张力癫痫（Doose综合征）、癫痫伴慢波睡眠期持续棘慢波（CSWS）等儿童癫痫性脑病方面亦有较好的疗效。