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就诊科室： 中医内科
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癌症是全球第二大死亡原因，对人类健康构成严重威胁。 原发性肝癌(PLC )是全球最常见的癌症死亡原因之一，在所以癌症发病率中排名第五，死亡率排名第三。PLC 包括三种病理类型：肝细胞癌(HCC )、肝内胆管癌(ICC )和 HCC-ICC 混合型。2021 年，美国预计将有 42230 例 HCC 和 ICC 新病例和 30230 例新死亡病例。在中国男性和女性癌症死亡率因素中排名分别为第二和第三。肝炎、非酒精性脂肪肝、肥胖、糖尿病和酗酒都是常见的危险因素。 PLC 常见的治疗方法包括手术切除、肝移植、化疗和消融。化疗是晚期肝癌的首选。经导管动脉化疗栓塞(TACE )是临床实践中的首选方法。然而，术后也存在着复发、肝供体缺乏、耐药、化疗药物的长期毒性作用、恢复不良等挑战。迫切需要开发一种安全有效的治疗方法。许多临
高胜利
主治医师
荣成市中医院
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文章 中药对缺血性脑损伤的保护作用机制及研究现状
缺血性脑损伤是由于脑血供应不足导致的脑组织的代谢需求无法满足，是世界范围内造成死亡和成人残疾的主要原因之一。缺血性脑损伤的复发率较高，给家庭和社会都带来了沉重的经济负担，严重影响了人类的健康和生活质量。缺血性脑损伤是由一系列复杂的病理生理联合反应引起的，包括能量代谢紊乱、兴奋性毒性、细胞内Ca2+超载、炎症反应和细胞凋亡。在缺血性脑卒中治疗中，血管复开后持续微循环和脑缺血再灌注损伤是继发性神经元损伤的主要原因。因此，全面深入阐明缺血性脑损伤的致病机制，寻找新的干预靶点和方法，对预防缺血性脑损伤具有重要的临床现实意义。 缺血性脑损伤由于其临床症状与“中风”相似，如突然昏厥、剧烈发作、意识丧失等，因此，在中医中，将缺血性脑损伤归属于“中风”的范畴。中药治疗中风的历史一直很悠久。经过多年的实验研究，积累了大量的理论知识和实践经验。促进血液循环、除瘀是中医治疗缺血性脑卒的理论基础。治疗常用川芎、当归、丹参、红花、泥参、黄芪等单药和补阳还五汤、星蒌承气汤、桃红四物汤等中药制剂。随着现代医学技术的发展，对中药治疗缺血性脑损伤的机制的探索逐渐深入。随后，随着西医的发展，这些代表性草药的主要成分被确定，阐明其治疗脑卒中疗效的机制，如当归多糖可提高血清中超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性，降低丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）和一氧化氮合酶（NOS）含量，发挥其抗氧化作用。本文根据现代临床理论，探讨中药防治缺血性脑损伤的机制和临床应用，为中药防治缺血性脑损伤提供新的思路和理论依据。 中西医中缺血性脑损伤 缺血性脑损伤由于其临床症状与“中风”相似，如突然昏厥、剧烈发作、意识丧失等，因此，根据中医经典临床著作《金室简介》，在中医中，将缺血性脑损伤归属于“中风”的范畴。 现代西医认为，缺血性脑损伤是由低血压、感染、脑外伤、脑血管硬化等多种因素引起的，这些因素会导致局部脑组织的血液灌注突然减少或完全中断。血液灌注不足会导致缺血区神经元缺血缺氧、能量代谢紊乱、周围组织损伤，如充血、肿胀等，导致患者意识状态和肌肉张力的改变。 缺血性脑损伤的病理机制比较复杂。缺血脑组织没有足够的氧气；这意味着神经元不能维持正常的跨膜离子梯度和稳态，进而导致细胞兴奋毒性、炎症、氧化应激、硝化应激和细胞凋亡。此外，脑缺血后，免疫细胞产生活性氧，刺激内皮细胞，引起氧化应激和促进自噬因子的表达，导致神经元自噬。缺血时激活的神经胶质细胞、外周免疫细胞和内皮细胞合成许多促炎细胞因子和趋化因子参与炎症反应，增加血脑屏障的通透性，进一步加重脑水肿，最终导致神经元坏死。 中医关于缺血性脑损伤的保护机制的现代临床理论 促进血液循环、除瘀是中医治疗缺血性脑损伤的理论基础。治疗常用单药有川芎、当归、丹参、红花、银杏、黄芪等。 川芎具有改善微循环、抗血小板聚集、镇痛、抗炎、抗氧化、细胞保护等多种作用。其活性成分主要为川芎嗪、阿魏酸和川芎内酯。川芎嗪可降低血清中MDA含量，增加SOD活性，发挥抗氧化作用，控制血流速率，促进血液循环，抗血栓形成，从而减少梗死面积和含水量，改善神经功能，下调经络BaxmRNA表达，抑制Bax/Bcl-2和caspase-3凋亡通路，激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和磷酸化Akt蛋白，抑制神经元凋亡。同时，川芎嗪还可拮抗Ca2+，改善缺氧，松弛血管平滑肌，抵抗动脉粥样硬化，对缺血-再灌注有保护作用。阿魏酸可通过细胞外调节蛋白激酶（ERK）信号通路抑制炎症分子，抑制小胶质细胞的激活，进一步抑制神经炎症。川芎内酯可降低细胞内MDA含量，增加SOD活性，增加细胞外NO含量和细胞内NOS活性，增加细胞内缺氧诱导因子，血管内皮生长因子（VEGF）表达，微管蛋白含量，抵抗细胞氧化损伤。 当归滋养血液，促进血液循环，调节月经，缓解疼痛。其主要活性成分为当归多糖、阿魏酸和川芎内酯。当归多糖可提高血清中SOD和GSH-Px的活性，降低MDA、NO、NOS的含量，发挥其抗氧化作用。此外，它还可以抑制缺血脑组织细胞凋亡，减少脑缺血再灌注损伤大鼠神经功能缺损。阿魏酸可减少神经细胞的炎症反应，抑制miRNA-9，降低乙酰胆碱酯酶和脑源性神经营养因子的表达，并在缺血缺氧损伤后保护神经。该内酯还能干扰细胞内Ca2+代谢，改善缺血再灌注引起的神经损伤，减少脑梗死、脑水肿和血管通透性的面积。 丹参可激活血液循环，消除血瘀，缓解疼痛。主要成分为丹参酮、丹参醇、丹酚酸，具有良好的抗炎、抗氧化和抗凋亡活性。其中，丹酚酸A通过Akt通路减少脑缺血损伤。丹酚酸B可增加组织中SOD和GSH-Px活性，降低MDA含量，降低NOS活性，发挥抗氧化作用，还能降低血管通透性来保护缺血性中风。丹参酮IIA可降低TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子水平，β-连环蛋白、p53、Bax mRNA及蛋白水平。 红花是一种促进血液循环、消除血瘀、缓解疼痛的中药。红花提取物的主要成分为红花黄色素，其中羟基红花黄色素A为主要活性成分。红花提取物增加了脑组织中SOD、GSH-Px和过氧化氢酶的活性，降低了MDA的含量，去除了过量的氧自由基，减少了炎症因子对脑组织的损伤。羟基红花黄色素A可保护线粒体结构的完整性，改善脑能量代谢，抑制乳酸脱氢酶和NO的释放，降低IL-1β和TNF-α水平，保护脑神经元，抑制炎症反应，增加血小板源性生长因子水平，发挥神经保护作用，维持脑屏障的血液稳定性，进而降低血液粘度，抗血小板聚集，改善脑内循环。 银杏是促进血液循环的一种传统中药，数千年来一直被广泛用于治疗脑部疾病。银杏提取物EGb-761含有约24%的银杏类黄酮苷、6%的萜烯内酯和少量银杏内酯。EGB-761不仅增加了脑缺血后的血流，而且通过增强自由基的清除作用，减少了血流恢复后的再灌注损伤。银杏内酯能有效降低NOS的活性和NO的产生，并间接降低过氧亚硝酸盐的含量，从而减少脑缺血损伤。中药方剂保护缺血性脑损伤机制的现代临床理论 根据既往研究，中药处方对炎症有一定的保护作用，氧化应激、兴奋性毒性、氧自由基水平升高、缺血性脑损伤引起的血脑屏障损伤，并具有具有多个靶点、多条通路等特点。现代药理研究表明，中药的活性成分可以减少炎症和氧化应激，抑制内质网应激和细胞凋亡，调节血脑屏障的通透性，从而促进脑组织的修复，进一步改善脑组织的功能。 经典的中药处方补阳还五汤，包括牡丹皮、当归、川芎、黄芪和红花。研究表明，补阳还五汤通过多种机制保护大脑。包括抑制NF-κB介导的趋化性来抑制自然杀伤细胞的浸润，降低炎症因子水平，维持血脑屏障的完整性，改善缺血性脑损伤的预后；调节SIRT1/VEGF通路，增加血管密度，促进血管生成，改善脑循环，产生脑保护作用。此外，补阳还五汤还能降低大鼠脑缺血再灌注损伤模型脑中TNF-α和IL-6的产生。增加抗炎细胞因子水平，减少炎症，保护脑组织。 中药经典处方化痰通络汤由川芎、丹参、党参、红花、法半夏、枳壳组成。在缺血性脑损伤动物模型中，化痰通络汤可阻断脑组织中HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路，从而抑制TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症因子的表达，发挥保护作用。化痰通络汤可通过抑制内质网应激引起的凋亡通路，保护大脑内皮细胞超微结构，调节微血管内皮细胞组成蛋白，部分抑制神经细胞凋亡，产生神经保护作用。 经典中药处方半夏白术天麻汤由半夏、白术、天麻、茯苓、甘草组成。半夏白术天麻汤治疗急性脑梗死患者，D-二聚体、纤维蛋白原水平显著降低，从而改善神经功能缺损。滨半夏白术天麻汤虽然临床应用较长，但对脑损伤的药理作用尚未深入研究，其作用机制报道较少，有待进一步研究。依达拉奉和半夏白术天麻汤联合治疗脑梗死患者对其的脑血供和神经功能有明显改善。 经典中药处方星蒌承气汤主要由瓜蒌、胆南星、大黄和芒硝组成。在急性缺血性脑损伤大鼠模型中，星蒌承气汤可以增加SOD含量，降低MDA水平，导致脑组织水分含量显著降低，提示可通过降低氧自由基损伤来保护大脑。还能降低脑出血大鼠血清IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎因子的表达，减少炎症引起的脑水肿和外周脑组织脑元损伤，降低血脑屏障通透性，进而产生神经保护作用。 经典中药处方桃红四物汤，是有效基础治疗脑损伤促进血液循环、除瘀的典型处方。研究表明，桃红四物汤对缺血脑区的神经细胞在抗氧化、缺血和保护等方面均有保护作用。桃红四物汤可抑制TNF-α的激活，从而抑制脑炎症反应和细胞凋亡，并对脑中动脉闭塞模型大鼠的脑缺血-再灌注损伤发挥保护作用。桃红四物汤可减轻血管内皮细胞损伤，维持其正常分泌功能；增加内皮祖细胞数量，促进细胞功能。在临床应用中，对于急性脑梗死患者，早期给予桃红四物汤，术后恢复效果将更加明显，治疗极为安全。 结论 众所周知，缺血性脑损伤作为一种高残疾和高死亡率的疾病，不及时治疗，会有头痛、紧张、共济失调和智力迟钝等后遗症。因此，中医的治疗和治疗机制越来越受到大多数学者的关注。目前，对中药治疗缺血性脑损伤的治疗机制的研究主要集中在动物实验上，其临床应用相对较有限。基于现代药理学研究成果，充分利用中药多靶点、多层次、多渠道的自然治疗，探讨中药治疗的可能作用和机制（图3）。经过多年的实践，获得了丰富的经验，患者接受度高，为治疗缺血性脑损伤新药的研究开发和临床药物选择提供理论科学指导。然而，在目前关于中药疗效的研究中，存在着样本量小的问题。因此，今后在临床上应开展大规模、高质量的随机对照研究，为扩大中药在缺血性脑损伤治疗中的应用提供更科学、更合理的依据。
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