理解FECH基因c.315-48T>C突变对后代的影响

在人群中，FECH基因c.315-48T>C突变的携带者并不罕见。这个突变被ACMG评为致病性改变，常常引起夫妇对其可能对后代产生的影响的担忧。了解这个基因相关的疾病和这个位点的意义可以大大减轻这种顾虑。

FECH基因与红细胞生成性原卟啉病1型（EPP，OMIM 177000）有关，也被称为血红素合成酶缺乏症或铁螯合酶缺乏症。这种疾病的发病率大约是2-5/百万，是儿童最常见的卟啉病之一。它以常染色体隐性遗传方式发病。

FECH基因位于18q21.31，包含11个外显子，编码内膜线粒体酶（FECH）。FECH可以催化亚铁插入原卟啉IX以形成血红素。骨髓红系细胞中的FECH缺乏会导致原卟啉IX在红细胞中过量产生和积累，进而在血浆、皮肤、胆汁和粪便中继发性积累。原卟啉吸收光转化为活性卟啉，产生各种活性氧，可能与组织中的蛋白质、脂质和DNA相互作用，造成组织损伤。

最常见的临床表现是皮肤在暴露于阳光后出现终生急性光敏感性，通常在10岁之前发病。多次急性光敏性发作可能导致指甲月牙脱落，以及皮肤发生慢性变化如苔藓样变性和皮革状假性水疱等。一些患者可能出现轻度缺铁性贫血、轻度肝功能障碍或胆结石，少数患者可能进展为更严重的肝病。

FECH基因c.315-48T>C（IVS3-48T>C）突变在正常人群中较为常见检出，人群携带频率为0.067，在东亚人群中频率为0.38。这个突变在内含子3处产生一个隐蔽的受体位点，影响正常FECH mRNA的选择性剪接，但仍能转录约25%的野生型FECH mRNA。因此，多数FECH基因c.315-48T>C变异纯合子未见临床症状，少数存在轻微临床症状或轻微生化指标异常。

如果夫妇双方均携带FECH基因c.315-48T>C杂合突变，后代有25%的概率携带该位点纯合突变，但通常不会有症状或只有轻微的症状。然而，如果夫妇一方携带c.315-48T>C杂合突变，另一方携带严重影响FECH活性的变异时，后代可能因携带来自父母的该基因复合杂合突变而出现明显的症状，需要考虑妊娠防范。