揭秘血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤：流行病学、临床表现、治疗进展及预后

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）是一种罕见的外周T细胞淋巴瘤亚型，自1970年以来，其发生率变化不大，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1%－2%。中位诊断年龄为65岁，无性别差异，欧洲的发病率高于亚洲，且与EBV感染有一定关联，但受感染的是B细胞而非T细胞。

AITL的临床表现多样，包括B症状、淋巴结肿大、皮疹等，近70%的患者骨髓受累，早期骨髓侵袭不多见。诊断时肝脾大也较为常见，结外受累少见。AITL常表现为免疫活跃，ESR增高，自身免疫检查阳性，循环中免疫复合物或冷凝集素阳性，血清蛋白电泳多为多克隆，单克隆约10%，源于克隆性浆细胞增生，温抗体自身免疫溶血性贫血可为疾病初始表现，但不多见，嗜酸细胞增高。血涂片较难发现异常细胞，但流式检查可以。

AITL起源于滤泡辅助T细胞（TFH），是一种效应T细胞，正常状态下是B细胞在生发中心活化和分化的关键节点，抗原刺激后，生发中心发育，B细胞活性增强。TFH细胞帮助中心母细胞发育为中心细胞，释放浆细胞分化或记忆B细胞分化信号。TFH免疫耐受对预防自身免疫病很重要，TFH功能异常可导致生发中心处于无序状态，发生AITL。

AITL的形态学与免疫表型特征包括恶性TFH细胞只占小部分，淋巴结结构通常破坏，滤泡结构消失，充满各种细胞如免疫母细胞、B细胞、浆细胞、嗜酸细胞、组织细胞和上皮细胞。其它特征包括滤泡树突细胞（FDCs）不规则增生和高上皮血管（HEVs）增生，恶性TFH位于HEVs附近。FISH显示大部分大B细胞EBV感染，TFH细胞无EBV感染。TFH的表型是CD3、CD4和CD10阳性，T细胞受体异常，多有CD5和CD7表达缺失，CD30见于20%患者，与治疗相关，近乎一致的表达胞浆CXCL13，较为特异。TFH表达PD-1、ICOS、BCL-6和CD200可与良性淋巴增殖性疾病和PTCL亚型鉴别，CD21高度提示FDCs。

90%的AITL有核型异常，但是否与克隆性T细胞相关仍有争议。最常见的异常是3和5号染色体三倍体，TP53缺失并不常见，复杂核型提示预后差，目前尚无可用于指导治疗的核型异常。很多研究表明AITL为CD41T细胞克隆，41%病例有B细胞克隆。近年来AITL的分子研究很火热，其基因表达已可将AITL与其它PTCL鉴别。AITL的分子特征多源于FDCs、B细胞和其它基质细胞成分，这种微环境特征可能有预后作用。基因异常包括TET2、DNMT3A和IDH2-R172，与髓系肿瘤相似。不过这些突变不足以驱动淋巴增生，T细胞受体突变可能发挥协同作用，如RHOA的G17V突变，该突变多与TET2突变并存，提示AITL发生是多次打击结果，逐渐发展而来。

AITL的预后较差，5年中位生存率为32%，IPI 0/1和IPI 4/5的5年OS分别为56%和25%。临床采用何种预后评分指导治疗是目前研究热点。治疗方面，诱导治疗通常很明显，但易原发耐药或快速进展，目前新诊断AITL尚无标准化疗。按风险分层治疗并未经临床验证，但看起来是合理的，由于AITL的低发生率，研究数据不多。CHOP化疗仍是一线治疗，其有效性不尽人意，加入足叶乙甙疗效可能更好。目前有3个新药获批治疗复发难治PTCL，罗米地辛、belinostat和普拉曲沙，三者分别与CHOP的联合也尝试用于治疗；ACVBP可能优于CHOP；硼替佐米与CHOP和ACVBP联合用于II期研究；目前也有尝试使用剂量调整的CHOPE治疗。有理论认为非蒽环类药联合治疗可取代CHOP，但研究显示PEGS疗效并不尽人意；近期采用CEOP方案和普拉曲沙治疗，疗效也并未更优，二者联合治疗正在探讨中。由于AITL微环境的特点，一些方案尝试针对血管和B细胞增殖进行治疗，如贝伐单抗联合CHOP（但因心脏毒性大而中止研究），利妥昔单抗、阿仑单抗与CHOP联合。另有几项III期研究正在招募PTCL，其中包括AITL，方案包括罗米地辛+CHOP、belinostat+CHOP、BV+CHOP、HDAC抑制剂+CHOP、雷那度胺+CHOEP等。巩固治疗方面，虽然移植有其副作用，但HDT-ASCR越来越多用于化疗敏感患者，可改善治疗反应率和5年OS，完全缓解患者疗效优于部分缓解。AITL的维持治疗正在探讨中。复发难治AITL复发难治AITL很常见且治疗困难，诱导治疗后不适合HDT-ASCR的患者中位OS只有5.5个月。治疗模式的探讨不断进展：短程联合（ICE、DHAP、ESHAP、Gem-P、GDP）对单药持续治疗，联合治疗虽然反应率较高，血液学毒性限制其应用，但患者仍可能有机会HDT-ASCR；最早单药治疗是激素，用药直到病情进展或不耐受，优先保证生活质量，累积毒性较小。美国FDA已批准3个单药用于难治复发AITL治疗，罗米地辛、belinostat和普拉曲沙。BV、环孢素、来那度胺也尝试用于难治复发AITL治疗。