靶向治疗BRCA2突变的转移性去势抵抗性前列腺癌：奥拉帕尼的临床应用

一名61岁的男性患者在2011年被诊断出患有前列腺癌，并伴随多处骨转移。经过手术去势和抗雄药物治疗后，PSA水平下降至0.2ng/mL以下。然而，2016年PSA再次上升至8.93ng/mL，表明病情已经进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。患者接受了阿比特龙治疗，PSA水平最低下降至2.44ng/mL，但10个月后PSA再次上升至8.43ng/mL，表明阿比特龙治疗失败。随后，患者接受了多西他赛化疗，但肿瘤控制不佳，骨痛症状加重，PSA逐渐上升，影像学显示骨转移病灶进展。

考虑到患者可能存在雄激素受体（AR）通路改变、神经内分泌分化或DNA修复基因缺陷等治疗抵抗可能，医生建议进行基于外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）的精准诊疗50基因检测。结果显示AR基因发生了p.L702H/p.T878A/p.T878S突变，这些突变位于AR基因的配体结合区域，是去势抵抗型前列腺癌患者的热点突变形式，提示患者可能对阿比特龙/恩杂鲁胺耐药。同时，BRCA2基因在c.5345位置处发生了一个A的重复，导致在1782位置的氨基酸发生移码突变，可能导致该蛋白发生截断突变。这提示患者可能从奥拉帕尼治疗中获益，尤其是在2016年2月美国FDA授予奥拉帕尼一项突破性疗法资格的情况下：既往接受过一种基于紫杉类化疗及至少一种最新激素药物治疗的患者中，用于BRCA1/2 或 ATM 基因突变转移性去势抵抗型前列腺癌（mCRPC）治疗。

基于检测结果，患者从2018年2月开始使用奥拉帕尼，骨痛症状缓解，PSA水平下降。目前，患者完全正常生活，PSA逐渐下降。临床评语表明，对于存在DNA损伤修复缺陷的mCRPC患者，可以尝试使用奥拉帕尼进行相关治疗，主要基于以下两点：(1) 奥拉帕尼作为一种新型的口服PARP抑制剂，利用肿瘤DNA修复通路的缺陷，通过合成致死的机制，优先杀死癌症细胞；(2) 国内外目前已有多项包括奥拉帕尼在内的PARP抑制剂的III期临床试验在CRPC中进行，而一项II期临床试验也论证了DNA损伤修复缺陷对于mCRPC患者使用奥拉帕尼获益的必要性。

因此，对于mCRPC患者，及时检出DNA损伤修复缺陷等治疗抵抗的分子基因作用通路改变信息，有助于患者选择临床获益更明显的治疗方式，避免不敏感的药物治疗及相关副反应，切实提高患者的治疗效果和生活质量。