沃利替尼联合奥希替尼：EGFR敏感突变肺癌耐药后新希望
EGFR敏感突变（主要是第19外显子缺失和第21外显子L858R点突变）为许多晚期非小细胞肺癌患者提供了靶向治疗的机会，避免了化疗的毒副作用，并且可以实现长期生存。然而，在靶向治疗的环境选择压力下，耐药的癌细胞克隆逐渐占据主导地位，导致疾病进展的情况经常发生。研究人员已经发现了多种EGFR-TKI靶向药物的耐药机制，除了常见的EGFR T790M突变（约占50%）外，旁路激活机制之一是MET基因扩增（约占5%）。目前，针对T790M突变的第三代EGFR-TKI药物——奥西替尼已广泛应用于临床，但其耐药机制中也存在MET基因扩增（约占25%）。因此，MET基因扩增耐药机制在非小细胞肺癌靶向治疗中不容忽视，针对性药物的需求日益迫切。
最近，在肿瘤学重要期刊《Lancet Oncology》上发表了一项最新型MET-TKI靶向药物（简称沃利替尼或AZD6094）的I期临床研究结果（也称为TATTON研究）。该研究的入组标准是：（1）年龄≥18岁；（2）局部晚期或转移性EGFR敏感突变非小细胞肺癌经EGFR-TKI治疗后出现疾病进展并且伴有MET基因扩增的患者。根据既往治疗经历将患者分为两组：（1）既往接受过第三代EGFR-TKI治疗，或者既往未接受过第三代EGFR-TKI治疗且T790M阴性，或者既往未接受过第三代EGFR-TKI治疗且T790M阳性；（2）既往未接受过第三代EGFR-TKI治疗且T790M阴性。第一组患者接受沃利替尼600mg/日+奥希替尼80mg/日剂量组合方案；第二组患者接受沃利替尼300mg/日+奥希替尼80mg/日剂量组合方案。研究的主要重点是不同药物剂量组合的安全性和耐受性。
研究结果显示，第一组患者沃利替尼和奥希替尼的实际平均治疗持续时间分别为7.1个月和8.5个月；第二组患者沃利替尼和奥希替尼的实际平均治疗时间分别为4.9个月和6.1个月。第一组患者的总体客观缓解率为48%，中位无进展时间为7.6个月；第二组患者的总体客观缓解率为64%，中位无进展时间为9.1个月。在TATTON研究之前，如果EGFR-TKI出现耐药并非T790M类型，那么这类患者只能选择化疗；无疾病进展时间仅为4个月左右。沃利替尼联合奥西替尼双靶向方案治疗有效率可达60%以上，无进展时间较化疗增加一倍达到9个月。这为MET基因扩增耐药患者打开了另一扇门，可能绝处逢生。期待后续II、III期临床研究进一步揭示双靶向药物治疗的临床效果。
