一文读懂肿瘤治疗过程中的干扰素悖论

干扰素-γ(IFN-γ，IFNG）已被证明在先天免疫和获得性免疫反应中发挥重要作用。它最初被发现是用于对抗病毒感染的免疫反应，但很快人们就意识到它的免疫调节活动延伸得更远更广，IFNG信号通路的下游靶基因具有广泛的生物学功能，主要与调节宿主抵御病毒和细菌感染的先天和获得性免疫反应有关；但也与细胞周期、凋亡和炎症的调节有关。在获得性免疫中，IFNG直接调节Th1细胞的分化、激活和稳态；抑制Th2细胞的发育；促进调节性T细胞（Treg）的发育；促进自然杀伤（NK）细胞的活性；并激活经典的M1亚型炎性巨噬细胞。通过诱导几种趋化因子，IFNG还在将特定效应细胞招募到不同的炎症微环境中发挥重要作用。

 

图1：干扰素在肿瘤微环境中的作用机制（图片来源于文献资料）

在癌症的背景下，IFNG一直被认为是抗肿瘤免疫的中心角色，它通过影响肿瘤细胞和免疫效应细胞来实现其抗肿瘤功能。例如，IFNG上调了肿瘤细胞中MHC I类分子的表达，从而由于抗原呈递增加而增强了它们的抗原性。此外，IFNG还能增强NK细胞和ctl的细胞毒活性。IFNG的这些双重作用通过增强肿瘤相关抗原的呈递，使肿瘤细胞更容易被IFNG激活的免疫效应细胞识别和破坏。

IFNG具有直接的肿瘤细胞特异性抗肿瘤作用，例如通过激活p21和p27肿瘤抑制因子，通过细胞周期阻滞来抑制增殖。IFNG还通过诱导多种癌细胞类型的凋亡来发挥抗肿瘤作用。此外，IFNG 可以通过激活 RIP1 丝氨酸苏氨酸激酶诱导坏死样调节的细胞死亡，称为坏死性凋亡。抑制肿瘤血管生成是IFNG的另一个已知的抗肿瘤活性。间充质基质细胞介导的IFNG在肿瘤微环境中的分泌已被证明能将肿瘤相关巨噬细胞重新极化为M1炎症表型，这在小鼠神经母细胞瘤模型中降低了肿瘤负担。虽然已知IFNG支持免疫抑制的Tregs的生成，但最近的研究发现，IFNG还可以通过提高Treg的稳定性来增强抗肿瘤免疫和肿瘤清除能力。最近的证据还表明，IFNG途径基因的丢失与获得免疫治疗耐药性有关，这表明IFNG信号在免疫介导的肿瘤杀伤中发挥了关键作用。

尽管IFNG作为一种抗肿瘤免疫因子的药物被广泛应用，但它作为促肿瘤因子的潜力也不能被忽视。从显示IFNG促肿瘤作用的研究中似乎出现了一个共同的主题，即暴露于IFNG的肿瘤显示出更强的免疫逃避能力。例如，已知几个IFNG途径靶基因参与免疫抑制和免疫逃避机制，这些机制旨在抑制CTL和NK细胞介导的抗肿瘤免疫反应。这似乎是不合乎常理的，因为IFNG是抗原呈递相关基因的有效激活因子，应该可以提高免疫原性和CTL和NK细胞介导的肿瘤细胞清除。然而，在一些模型中已经注意到，与在完全免疫能力的小鼠中接种的相比，IFNG缺乏或抗体介导的全身性阻断增加了肿瘤细胞的免疫原性。长时间和/或高水平的IFNG暴露会对肿瘤细胞施加选择性免疫压力，从而导致MHC I类分子和与抗原呈递机制有关的其他基因的减少或丢失。事实上，在M14黑色素瘤和CT26结肠癌细胞系中已经显示出这样的机制，在这些细胞系中，暴露于IFNG导致抗原提呈能力下降并导致免疫逃避。

通过上文可知，在肿瘤微环境和宿主对肿瘤发展的免疫反应的背景下，IFNG在特定条件下，可具有一定的促肿瘤发展作用。最近的一系列报告强调了IFNG在癌症中的促癌作用，使IFNG在抗癌治疗上出现了悖论学说。

癌症免疫监视是宿主免疫系统识别和破坏转化细胞的主要方式，活体研究提供了IFNG在癌症免疫监测中作用。活体研究表明，缺乏IFNG(IFNG-/-）的小鼠以及那些缺乏其受体（Ifngr1-/-）或下游效应因子STAT1(STAT1-/-）的小鼠，容易受到化学致癌物诱导的肿瘤的影响。基于这些结果，学界认为IFNG在癌症免疫编辑中起到了重要作用，免疫编辑指的是癌细胞的重新编程，以对抗宿主免疫系统。这种重新编程使癌细胞不仅能够以类似于达尔文适者生存的方式在免疫攻击中幸存下来，而且还会加快癌症生长。

癌症免疫编辑通过消除、平衡和逃逸三个阶段的连续体来调节肿瘤的免疫原性。消除阶段主要由免疫监视组成，免疫系统的先天和适应性在临床表现之前，协同识别和摧毁任何转化的细胞和正在发展中的肿瘤。由于获得了逃避能力，少数转化细胞可能会在消除阶段存活下来，但由于免疫学检查，仍无法生长。这一阶段是亚平衡期，某些种类的癌细胞在获得性免疫的影响下会处于休眠状态，而后会根据宿主的免疫情况随时进行复制。

IFNG已被证明在免疫编辑的消除和平衡阶段的调节中发挥重要作用。在免疫编辑的消除和平衡阶段，免疫系统对肿瘤细胞施加的选择压力会导致移除高度免疫原性的肿瘤细胞，并有利于产生免疫原性降低的基因变异肿瘤细胞，这将使免疫系统对他们视而不见。这种进化选择的肿瘤细胞将能够逃避宿主免疫系统。新近的证据表明，IFNG在逃逸阶段也发挥着重要作用，这是IFNG致瘤性的特征，也是IFNG信号通路在癌症治疗中矛盾的本质。

越来越多的证据表明，IFNG信号通路通过激活免疫检查点基因来调节免疫逃避。肿瘤细胞和免疫浸润的基质细胞表面表达PD-L1和PD-L2是其最重要的免疫检查点机制之一。IFNG诱导的PD-L1/2配体与其免疫抑制受体PD-1结合，这种相互作用抑制T细胞和NK细胞的免疫效应活性，从而促进癌症进展。诱导癌细胞中PD-L1和PD-L2的表达被认为是对免疫检查点抑制剂免疫治疗产生获得性免疫抵抗的重要决定因素。通过研究已经证明，癌细胞在肿瘤微环境中长期暴露于IFNG信号会激活T细胞抑制受体的一些配体的表达，这也会以PD-1/PD-L1非依赖的方式促进对免疫检查点抑制剂免疫治疗的抵抗。此外，PD-L1已被发现自主负责促进肿瘤启动细胞，这些细胞表现出耐药行为，并有助于例如黑色素瘤和卵巢癌的复发。

IFNG还可以调节CTL抗原4(CTLA4）在人原代黑素细胞、人黑色素瘤细胞系和组织中的表达。CTLA4是最有效的CTL激活抑制剂，在抗肿瘤免疫应答的负性调节中起关键作用。T细胞表面CTLA4的表达有助于T细胞的耐受，从而导致肿瘤免疫逃逸。除了PD-1/PD-L1外，IFNG信号还能高度激活如黑色素瘤细胞上CTLA4的表达，这一发现对IFNG在肿瘤免疫监视和免疫逃避中的传统作用具有重要意义。推测IFNG诱导的黑色素瘤细胞CTLA4表达可直接抑制CTL活性。这种黑色素瘤细胞介导的对T细胞毒性的抑制可能具有深远而尚未被认识的免疫逃避功能。

总的来说，IFNG在肿瘤的治疗和促进方面均有一定的临床意义，后续的研究重点可能是利用生物标记物区分可能受益于重组IFNG治疗的癌症患者和那些可能无效甚至表现出不良结果的癌症患者。对于某些特定的肿瘤，甚至可能会出现IFNG抑制疗法，即抑制IFNG信号可能会使一部分癌症患者受益。

 

 

参考文献：JOURNAL OF INTERFERON & CYTOKINE RESEARCH Volume 39