质子治疗在肝细胞癌中的应用（二）：不同情况肝细胞癌使用质子治疗的应用效果

放射治疗是用于治疗无法切除或医学上无法手术的肝细胞癌(HCC)的局部治疗方法之一。质子放射治疗在HCC的治疗中起着重要作用，尤其是考虑到放射造成的肝毒性时。发表在Cancers(Basel)上的一篇回顾对质子治疗在HCC治疗中的应用进行简明而全面的总结。上期《质子治疗在肝细胞癌中的应用（一）：剂量数据及日本、东亚、美国肝细胞癌患者应用质子治疗的经验》给大家介绍了质子治疗在不同地区HCC患者治疗中的应用。本文内容为质子治疗在不同情况肝细胞癌中的应用效果回顾，包括再程照射、伴血管瘤血栓形成、巨大肿瘤、肝功能差等的HCC患者。

再程照射

对27例接受过至少两个PT疗程的HCC患者进行回顾性分析发现，PT再程照射5年OS率为55.6%。第一疗程和第二疗程的中位剂量分别为62 Gy和66 Gy，5例患者出现3+级毒性，其中两例为急性肝功能衰竭。根据毒性特征，研究人员观察到PT再程照射对周围肿瘤患者和Child–Pugh A级患者更安全。更进一步研究显示，对肝脏进行多达四个疗程放射治疗的83例患者接受了70.5 GyE的中位总剂量，5年OS率为49.4%，无RILD病例报告。

伴血管瘤血栓形成的HCC患者

HCC合并门静脉肿瘤血栓形成(PVTT)是一个已知的不良预后因素，并且一些报告已将质子治疗视为一种可能有效的治疗方式。有研究在12例肝肿瘤合并PVTT患者采用质子治疗50~72 Gy，显示5年PFS率为24%。另一研究报道了类似的5年LPFS率为20%，并指出那些血栓形成对放射有反应的患者生存率提高。其他研究组进一步显示了PVTT反应的预后价值。在一项研究中，与那些对放射无反应的人相比，对放射有反应的人被证明有更高的1年LPFS和OS率，分别为85.6%和80%。HCC也可能与下腔静脉血栓形成有关，3例下腔静脉血栓形成患者在接受PT后存活超过1年。在最近的一项分析中，21例下腔静脉血栓形成的HCC患者的1年、2年和3年OS率分别为62%、33%和19%。一项前瞻性研究也证明了质子治疗在血管血栓形成患者中的可行性。在最近的一项系统评价和荟萃分析中，与CRT或SBRT相比，包括质子在内的粒子治疗可显著提高1年OS率。

巨大肿瘤

巨大肿瘤治疗时会有更大的挑战。在对22例患有巨大肝肿瘤(中位直径为11 cm)的患者进行回顾性分析，质子治疗是有效的，2年肿瘤控制率为87%，没有晚期3+级毒性。该分析中的2年OS率为36%，其他两项类似研究报告的2年OS率为14%和52.4%。值得注意的是，后一项研究中的患者都属于Child-Pugh A级，并且肿瘤直径相对较小(中位直径为9 cm)。

肝功能差的HCC患者

肝功能是影响治疗选择和生存的重要因素。19例患有Child–Pugh C级肝硬化的HCC患者提供质子治疗，未发现3+级毒性，2年OS率为42%，影响预后的因素为患者的体能状态和Child–Pugh评分。同一组研究人员后来向3例出现腹水的HCC患者提供了24 GyE的单次放疗。肿瘤位置通过每次分次前的CT扫描确认。其中两例患者的结果是有利的，有13个月和30个月的无病生存期。然而，第3例患者在放疗后6个月食管静脉曲张破裂，随后死亡。表1总结了HCC患者在再程照射、血管瘤血栓形成、巨大肿瘤或肝功能差的情况下使用质子治疗的相关研究。

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PT不良反应

对300例HCC患者进行回顾性分析发现，在PT治疗过程中，肝脏和胆汁酶仅发生轻微的短暂变化。另一项回顾性分析观察到，7.2%患者在接受剂量为75 GyE及以上的PT时出现胆道异常。然而，这些异常发生在放射范围之外或由于肝内疾病进展导致，并非由质子治疗引起。在对136例患者使用PT的更大规模分析中，RILD发生率为14%，并且发现它与未照射肝体积与标准肝体积比率(ULV/SLV)、大体肿瘤体积和Child-Pugh分类有关。考虑到ULV/SLV的预测价值，分别为Child-Pugh A级和Child-Pugh B级患者假设了50%和60%的下限，低于该下限的放射存在RILD风险。

除了肝毒性，胸壁毒性也很重要。一项研究指出，在所有肋骨同样受放射的HCC患者中，肋骨有8.7%持续骨折。肋骨靶区接受超过60 GyE，V60是一个重要的预测参数，临界值为4.48 cm3。另一项研究显示，当V47、V50和V58的临界值分别超过20、17和8 cm3时，报告了11%的三级胸壁痛发生率。这两项研究均包括接受大分割PT方案的HCC患者。

呼吸门控/图像引导质子治疗

4D-CT管理呼吸门控进行PT是可行的。15例肝肿瘤患者的结果显示2年OS率为40%。虽然后一项研究包括基准标记插入和呼吸门控治疗，但其他研究表明即使没有基准标记或腹部压缩，PT也是可行的。40例已知在胃肠道2 cm内患有HCC的患者在接受剂量为60~80 GyE的PT后，只有两例患者出现3+级毒性，2年OS率为76%。29例患有较大HCC肿瘤(>5 cm)的患者采用76 GyE、20分次接受了呼吸门控PT，仅报告了4例3级不良事件，2年OS率为61%。

使用CT和MRI扫描可提高治疗精度，应用图像引导质子治疗(IGPT)对45例可手术或符合消融条件的肿瘤患者进行治疗。在66~72.6 GyE的剂量范围内，患者对放射过程的耐受性相对较好，2年OS率为84%。在另一项研究中，IGPT在80岁及以上的老年患者中是可行的，没有2级或更高级别的RILD，患者的生活质量在整个治疗过程中得以保持，2年OS率为76%。

接下来，小编将继续给大家带来肝细胞癌治疗中使用质子治疗和其他治疗方式效果的比较，敬请期待。(质子治疗编译报道)

参考文献：Kobeissi JM, Hilal L, Simone CB 2nd, et al. Proton Therapy in the Management of Hepatocellular Carcinoma. Cancers (Basel). 2022 Jun 12;14(12):2900.

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