质子治疗在肝细胞癌中的应用（一）：剂量数据及日本、东亚、美国肝细胞癌患者应用质子治疗的经验

放射治疗是用于治疗无法切除或医学上无法手术的肝细胞癌(HCC )的局部治疗方法之一。质子放射治疗在 HCC 的治疗中起着重要作用，尤其是考虑到放射造成的肝毒性时。发表在 Cancers(Basel )上的一篇回顾对质子治疗在 HCC 治疗中的应用进行简明而全面的总结。本文内容为质子治疗在肝细胞癌中的剂量数据及日本、东亚、美国肝细胞癌患者应用质子治疗的经验。联系质子中国小编(微信号： ProtonCN )可获得文献原文。

由于质子具有接近零的出射剂量，能够减少对正常肝实质的损伤，质子治疗可用于具有挑战性的情况，如较大或多灶性肝肿瘤，以及与血管癌栓相关的肿瘤。越来越多的证据表明，质子在生存和毒性结果方面优于光子，特别是肝功能衰竭。NCCN 指南允许在原发性肝肿瘤的治疗中使用质子治疗。

在 HCC 的管理中，质子治疗(PT )已被证明在剂量学上优于其他光子放射治疗。当质子计划与 3D 适形放射治疗(3D-CRT )比较时，Ⅰ期疾病的肝脏平均剂量(Dmean )和 V10–V30 Gy 降低(V30： 10.66%[PT] vs. 21.24%[3D-CRT]，P<0.002 )，以及 3D-CRT 和调强放疗(IMRT )治疗Ⅱa 期疾病(V30： 22.78%[PT] vs. 44.01%[3D-CRT]和 37.75%[IMRT], P<0.002 )。质子计划在保护其他危及器官(OAR )，胃和右肾方面也更胜一筹。另一组研究人员将 PT 与螺旋(H-)IMRT 或容积调制弧形治疗(VMAT )进行比较。虽然所有三个计划的靶区覆盖率相似，但 PT 显著降低了相对于任一光子技术的平均肝脏剂量(P<0.05 )，以及分别与 H-IMRT 和 VMAT 相比的 V5–V45 和 V5–V35(P<0.05 )。在另一项比较中，粒子治疗降低了正常肝脏接受的平均剂量(P<0.05 )，这显著降低经典放射诱发肝病(RILD )的风险： IMRT 和 PT 分别为 22.3%和 2.3%(P<0.05 )。

由于质子对正常肝脏部分和其他 OAR 的保护较完善，质子允许向目标靶区递送更高的剂量。一项规划研究表明了这一点，该研究纳入了 30 例患有肿瘤且需要降低放射剂量风险的患者。调强质子治疗(IMPT )和 VMAT-快速弧(VMAT-RA )计划进行了比较，最大剂量为 75 Gy，分为 3 个分次。与只有两个 IMPT 计划相比，三分之二(20/30 )的 VMAT-RA 计划违反了至少一个剂量限制。因此，质子放射计划可在大多数患者中维持规定的每分次 25 Gy。

质子的剂量学优势也因肿瘤大小而变化，质子治疗更适用于直径 6.3 cm 及以上的较大肿瘤。为 10 例 HCC 肿瘤患者生成点扫描 SSPT )和 IMRT 计划，肿瘤大小从 3.4 cm 到 16.1 cm。使用 Lyman 正常组织并发症概率模型，估计使用 IMRT 计划的肿瘤直径超过 6.3 cm 时 RILD 的风险会显著增加，此时 IMRT 和 SSPT 质子(计划中的风险分别为 94.5%和 6.2%。

其他研究进一步扩展了质子治疗在不同肿瘤大小、肿瘤位置的应用。他们生成了不同的基于质子和光子的 SBRT 计划，其中有 6 个“模拟”肿瘤，大小 1~6 cm 不等，肿瘤分别位于肝脏的四个不同位置：左侧内侧、尾部、圆顶和中央。与光子治疗计划相比，质子治疗计划用于位于圆顶或中心位置且直径为 3 cm 及以上的肿瘤，可更大程度地保护了正常肝脏并降低了平均肝脏剂量(8.4 Gy vs. 12.2 Gy，P=0.01 )。在后来的一项研究中，研究人员纳入了体积更大的肿瘤(肿瘤最大直径 10 cm )，并能够证明立体定向体质子治疗(SBPT )计划在最大肿瘤直径可达到 9 cm 的肿瘤靶区保持了足够的靶区覆盖范围，并且 OAR 受照放射在限制范围内(光子立体定向身体放射治疗(SBRT )为 7 cm )。这意味着在较大病灶的情况下，SBPT 计划的肝脏正常组织并发症概率较低，特别是如果肿瘤位于肝中央或肝顶部时。

临床应用经验

1. 日本筑波大学早期经验

最早将质子治疗应用于 HCC 的经验源于日本筑波大学。1992 年，有 11 例患者在质子治疗后肿瘤缩小，但没有出现严重的不良反应。随着越来越多的患者接受了肝脏肿瘤质子治疗，到 2009 年，筑波大学的研究人员总结他们的早期经验并根据肿瘤位置制定自己的剂量方案。对于距离消化道 2 cm 以内的肿瘤，患者接受了 77 GyE 的 35 分次治疗；对于距离肝门 2 cm 以内的肿瘤，患者接受了 22 分次的 72.6 GyE；除此之外的其他患者分 10 分次接受 66 GyE。采用这三种方法，318 例患者的 1 年、3 年和 5 年总生存率分别为 89.5%、64.7%和 44.6%。与生存相关的因素包括肝功能、肿瘤分期、体能状态和计划靶体积。治疗耐受性相对较好，只有 1 例患者出现三级胃肠道毒性，表现为结肠出血。在后来的比较中，研究人员发现三种治疗剂量方案之间没有明显的生存差异。

2. 东亚地区的临床经验

HCC 质子治疗至今仍是东亚地区感兴趣的研究课题。一项早期Ⅱ期试验包括 30 例 HCC 合并肝硬化患者，他们接受了 76 GyE 的 PT，分 20 分次。2 年局部无进展生存率(LPFS )和总生存率(OS )分别为 96%和 66%。值得注意的是，4 例患者在治疗后 1 年内死于质子诱导的肝功能不全。后来，Nakayama 等人前瞻性地跟踪了 47 例 HCC 患者，这些患者接受了 22 分次 72.6 GyE 或 35 分次 76 GyE。所有患者的肿瘤都在距胃肠道 2 cm 以内，只有 1 例患者患有三级出血性结肠溃疡，3 年 LPFS 和 OS 率分别为 88.1%和 50%。

使用质子治疗进行大分割的推荐剂量和可行性得到广泛研究。在Ⅰ期剂量递增研究中，更高的剂量与更高的肿瘤反应率相关，而不会增加毒性。在 60 GyE/20 分次、66 GyE/22 分次和 72 GyE/24 分次的不同剂量水平下，得到的反应率分别为 62.5%、57.1%和 100%(P=0.039 )。3 年总体 LPFS 为 79.9%，随着剂量增加而增加，但增加没有统计学意义(P=0.543 )。在另一项研究中，肿瘤远离胃肠道(≥2 cm )并且能够接受更高剂量的患者显示 5 年 LPFS 和 OS 有所改善(P<0.001 )。有了这些有希望的结果，一项Ⅱ期前瞻性临床试验纳入了 45 例肝癌患者，这些患者的 HCC 肿瘤距离胃肠道至少 2 cm(中位大小 1.6 cm )，肝功能为 Child–Pugh A 级。在 10 分次接受 70 GyE 后，所有患者均对治疗有反应，其 3 年 LPFS 和 OS 率分别为 95.2%和 86.4%。

3. 美国的临床经验

西方世界关于质子治疗 HCC 的第一份报告起源于 Loma Linda 大学。在 2004 年发表初步结果后，Bush 等人继续在他们的Ⅱ期临床试验中招募患者，并最终报告了 76 例诊断为 HCC 合并肝硬化患者的结果。35 例患者符合米兰标准(Milan criteria )，其中 18 例接受了肝移植，肝移植者的 3 年生存率明显高于未移植者(70% vs. 10%，P<0.001 )。经过多变量分析，影响总体人口生存的唯一重要因素是米兰标准(P=0.001 )。随后进行了一项多机构Ⅱ期试验，其中包括 44 例 HCC 患者，随访时间中位数为 19.5 个月。中央肿瘤患者(即距肝门 2 cm 以内)接受 58.05 GyE 的 15 分次，而其余外周肿瘤患者接受 67.5 GyE，2 年 PFS 和 OS 率分别为 39.9%和 63.2%。在该试验中，除 1 例 3 级血小板减少症外，未发现 3+级毒性。后来，回顾性分析显示相似的 2 年 OS 率(54%~62%)，以及更高的生物有效剂量(BED )与改善的生存率之间的显著相关性。同样，质子协作组注册登记患者接受 BED>75.2 GyE 的 1 年局部控制(LC )率显著高于 BED 较低的患者(95.7% vs. 84.6%，P=0.029 )。最近，IMPT 在 37 例 HCC 患者中取得了可喜的结果，因为它被证明既安全(只有 1 例出现三级毒性)又有效(1 年 LC 和 OS 率分别为 94%和 78%)。值得注意的是，8 例患者在重新重新计划后提高了靶区覆盖率。

接下来，小编将继续给大家带来质子治疗在不同类型肝细胞癌中的应用，敬请期待。(质子治疗 编译报道)

参考文献： Kobeissi JM, Hilal L, Simone CB 2nd, et al. Proton Therapy in the Management of Hepatocellular Carcinoma. Cancers (Basel ). 2022 Jun 12;14(12 ): 2900.