地中海贫血的亚型和疾病严重程度

地中海贫血的特征是构成血红蛋白分子的α或β链生成减少。某一类型的珠蛋白链(α或β)减少会导致正常α/β链比例失衡。

α地中海贫血是由α链生成减少和β链过量蓄积导致的。功能性α珠蛋白等位基因丢失越多(1个、2个、3个或4个)，表型就越严重。非缺失性等位基因变异，如血红蛋白Constant Spring(hemoglobin Constant Spring, HbCS)，通常比等位基因缺失引起的表型更严重(--/aaCS往往比aa/a-更严重)。这可能是因为异常等位基因产生的α链数量减少且生化性质不稳定，在红细胞生成早期产生氧化损伤。

血红蛋白Barts–血红蛋白Barts是由α链完全缺失(--/--)导致的。α链用于构成胎儿血红蛋白(fetal hemoglobin, HbF，即α2γ2)，重度贫血发生在胎儿发育期，伴胎儿水肿。如果没有α链与γ链配对，则仅生成Hb Barts(γ珠蛋白四聚体)。Hb Barts通常在出生前导致胎儿死亡，除非进行宫内输血。

 血红蛋白H(hemoglobin H, HbH)病–HbH病是由3个α链基因缺失(--/a-)导致的。当α链减少时，β链配对形成HbH(β珠蛋白四聚体)。胎儿和婴儿也可以生成一些HbF，在HbF转换为成人血红蛋白(HbA)后可生成一些HbA。基因型可以是“缺失型”(--/a-)或“非缺失型”(--/aat，“t”代表突变的α链，如HbCS)。缺失型在非洲裔和亚裔人群中更常见，而地中海裔人群更常见非缺失型，特别是HbCS。

HbH病的临床严重程度不一。大多数患者在出生时有症状，但通常无需定期输血。贫血一般为轻度，通常血红蛋白范围为9-11g/dL，平均红细胞容积(MCV)为62-77fL，可能出现新生儿黄疸。一些患者无症状，另一些患者存在较严重贫血且需不定期输血，需输血的情况包括溶血增加期间(感染所致)、妊娠期(稀释性贫血)以及发生再生障碍性危象时(细小病毒所致)。有时疾病会恶化至依赖输血。HbH易被氧化，红细胞易受氧化应激影响，如感染或有氧化作用的药物。

约70%的HbH病患者会发生无效红细胞生成和骨髓外造血相关并发症，包括成年期一定程度的铁过载(即使几乎没有输血史)和肝脾肿大。少数(10%-20%)患者有其他与慢性溶血、骨髓外造血或铁过载相关的症状，例如分别为胆石症、骨畸形或生长障碍。下肢溃疡也很常见。

有α珠蛋白变异的造血干细胞发生克隆演变时(如骨髓增生异常综合征中)，可能出现获得性HbH病。

轻型α地中海贫血–轻型α地中海贫血由两个α链基因丢失导致(--/aa或-a/-a)。亚裔中更常见杂合性α地中海贫血-1性状(--/aa)，非裔中更常见纯合性α地中海贫血-2性状(-a/-a)。这是一种临床表现较轻的疾病，特征为轻度小细胞低色素性贫血，无其他明显临床表现。

微型α地中海贫血–微型α地中海贫血(也称静止型携带者)由一个α链基因丢失(aa/-a)导致。这是一种无症状携带者状态。患者无贫血，无小红细胞(但血涂片可能发现轻度低色素性红细胞)，血红蛋白分析结果正常(无HbH)。

轻型或微型α地中海贫血可能被漏诊，也可能在评估无关疾病行常规全血细胞计数(CBC)或在生殖检查和咨询时偶然发现。

β地中海贫血，是正常人有两个β基因，该病由β链生成减少和α链过量蓄积导致的。病因可能是减少β珠蛋白表达(β+)或完全消除β珠蛋白表达(β0)的变异。该病的严重程度与正常β珠蛋白产量有关。现在，该病的术语已从“重型、中间型、轻型”转变为输血依赖型或非输血依赖型。

输血依赖型β地中海贫血(transfusion-dependent beta thalassemia, TDT)是指因重度贫血和/或骨髓外造血相关严重并发症而需定期输血的β地中海贫血。TDT过去称为重型β地中海贫血、Cooley贫血或地中海贫血，还包括部分中间型β地中海贫血病例。基因型可为β0/β0、β+/β0或β+/β+，表现为β珠蛋白生成严重减少。也可为复合杂合性HbE(即HbE/β地中海贫血)；HbE是一种β+型突变。这些患者几乎不生成β珠蛋白链，因此基本不形成HbA。由于HbF向HbA的转换发生在出生后，通常在婴儿期后期(6-12月龄)出现症状。TDT的表现有很大差异，取决于治疗的积极程度和其他缓解因素。若不治疗，该病的特征包括重度贫血、骨髓外造血相关表现和铁过载的并发症。

非输血依赖型β地中海贫血(non-transfusion-dependent beta thalassemia, NTDT)是指表型不太严重的β地中海贫血(其贫血通常无需定期输血)。NTDT过去大多指中间型β地中海贫血。这类患者常为纯合性或复合杂合性β+地中海贫血变异，或者为杂合性β0地中海贫血变异。发病年龄通常在2-4岁。临床表现存在差异。一些患者从不需要输血，而另一些患者在20-40岁或红细胞生成应激期间(感染、妊娠)出现输血依赖。一些患者会出现骨髓外造血相关表现，而另一些患者没有这些表现。大多数患者会发生铁过载，但发生铁过载的年龄差异很大。

轻型β地中海贫血也称β地中海贫血性状，是杂合性β+或β0地中海贫血突变携带状态。轻型β地中海贫血常是无症状的携带状态。患者可能有轻度贫血，大多数无症状，但会出现明显的小红细胞，可能被误认为缺铁。