放射性外周动脉疾病与应对考量

放射性外周动脉疾病与应对考量

自20世纪90年代以来，癌症相关死亡率稳步下降，因此仅在米国，癌症生存者人数就增加至2019年的约1,700万。癌症治疗引起的心血管并发症在发病率和死亡率方面都很严重。其中，放射性心血管疾病是最重要的疾病之一。

电离辐射对心血管的影响最初在原子弹爆炸幸存者中观察到，后来在为医疗目的接受放射治疗的患者中观察到。放射治疗(RT)最初应用于乳腺癌和霍奇金淋巴瘤（HL）患者，而今天其应用已扩展到多种恶性肿瘤和超过50%的癌症患者。

电离辐射对心脏结构和功能的影响，即所谓的放射性心脏病(RIHD)，已经得到了广泛的研究。 

电离辐射通过多种机制导致细胞死亡，包括实质细胞死亡和血管细胞死亡。历史上，辐射的直接细胞毒性是第一个被确定的导致组织损伤的途径。最近，另一种涉及炎症的途径已被确定。

在过去的几年中，人们研究了第三种途径，即固有免疫反应，包括骨髓来源的细胞(BMDC)和M1和M2巨噬细胞(MΦ)，在产生的组织损伤中发挥作用。细胞死亡和组织损伤导致动脉粥样硬化持续10 ~ 20年，也可能导致心肌和瓣膜的实质损伤，导致纤维化。

预防

放射治疗计划的目标是使心脏受照射的体积和心脏的辐射剂量最小化。应采取多种策略，包括调强放疗、屏气、图像引导放疗和四维成像。虽然放射肿瘤学的当代方法自最初的里程碑式研究以来已经发生了巨大变化，但这种方法在最大限度降低心血管风险方面的影响尚未得到系统研究，可能需要长期随访。

在动物实验中，放疗前应用阿托伐他汀可预防血管损伤，促进放射性损伤创面愈合。在体外研究中，普伐他汀通过抑制单核细胞趋化蛋白-1、IL-6和IL-8的过度产生，并通过增强细胞间黏附分子-1的表达，对受照射的内皮细胞显示出抗炎和抗血栓作用。

此外，普伐他汀可下调辐射诱导的转录因子激活蛋白-1的活化，但对核因子- κ b的活化无影响。在人类，普伐他汀通过减少白细胞和内皮之间的相互作用和限制辐射诱导的eNOS下调来限制皮肤血管功能障碍。最后，普伐他汀抑制白细胞和血小板对辐射内皮细胞的黏附。

因此，他汀类药物可考虑用于放疗患者的治疗策略。然而，目前尚无随机临床试验明确衡量他汀类药物对RIVD结局的影响。需要更有力的证据来评估他汀类药物在这一情况下的潜在临床获益。

图：普伐他汀（pravastatin）对小鼠背部皮肤血管组织切片中ICAM-1、E-selectin、eNOS表达的影响。

放射性外周动脉疾病

对于接受心脏外治疗的患者，外周动脉疾病(PAD)仍然是一个担忧，尽管其后遗症和并发症的报道比冠状动脉疾病（CAD）少。

在头颈部肿瘤(喉癌、多形性腺瘤和腮腺癌)患者中，研究证实，在接受放疗(剂量范围50-66 Gy)作为治疗一部分的367例60岁以下(治疗时的中位年龄为49.3岁)患者中，缺血性卒中的风险增加(相对危险度 [relative risk, RR] 5.6)。

头颈部恶性肿瘤各亚型均与缺血性脑卒中风险相关，且合并糖尿病、高血压等危险因素时，脑卒中的RR增加。

在另一研究中，脑血管意外(CVA)事件的10年相对危险度为10.1 (95% CI 4.4 ~ 20.0)， 15年累积危险度为12.0% (95% CI 6.5 ~ 21.4%)。

头颈部肿瘤的放疗剂量通常高于霍奇金淋巴瘤(HL)，一项研究的平均剂量为60.6 Gy，可能高达70 ~ 80 Gy。

有研究对71例有放疗史(平均剂量56.4 Gy)的鼻咽癌患者(平均年龄53.6岁)与对照组进行了比较，经颈动脉超声检查，颈动脉狭窄的发生率为79%，而对照组为21%，但有相似的心血管危险因素。从治疗到确诊的时间为4 ~ 20年。

对于有锁骨上和纵隔放疗史的患者，几种恶性肿瘤与较高的脑血管事件和颈动脉疾病风险相关，特别是淋巴瘤和头颈部恶性肿瘤。

对415例有斗篷野放射史的HL患者进行回顾性分析，中位随访时间为17年，颈动脉和(或)锁骨下动脉病变的患病率为7.4%。

对于发生短暂性脑缺血发作(TIA)或卒中的患者，接受放疗时的中位年龄为51岁，从治疗到事件发生的中位时间为5.6年。

而单纯锁骨下动脉或颈动脉狭窄患者接受治疗时的中位年龄为20岁，从治疗到事件发生的中位时间为21年。发生锁骨下动脉狭窄和颈动脉病变患者的中位低位累积照射剂量分别为44和38 Gy。

另一项回顾性研究纳入了2,201名在51岁前接受斗篷野放射治疗的HL幸存者，结果显示在中位随访17.5年时，卒中的发病率为2.2 (95% CI 1.7-2.8)， TIA的发病率为3.1 (95% CI 2.2 - 4.2)。

除高血压、糖尿病和高胆固醇血症外，颈部和纵隔放疗是缺血性脑血管病的独立危险因素(HR 2.5, 95% CI 1.1 ~ 5.6)，而肥胖和吸烟不是缺血性脑血管病的独立危险因素。

一项对主要来自喉癌/鼻咽癌和淋巴瘤幸存者的放射性颈动脉疾病的回顾性分析表明，与未接受放射的对照受试者相比，MRI和超声成像显示溃疡性、可移动和易损斑块的发生率较高。

接受颈动脉支架置入术(CAS)的患者脑血管事件发生率也高于接受颈动脉内膜切除术(CEA)的患者。

另一个前瞻性队列研究了42例患者(平均年龄53岁)，这些患者有头颈癌幸存者的病史，接受了放疗(颈总动脉和颈内动脉的平均剂量分别为57和61 Gy)，并在平均6.8年的随访期间接受了颈动脉MRA成像。

血管壁增厚(>/=2 mm)在受照射的颈动脉段明显多于未受照射的颈动脉段(颈总动脉58% vs 27%，颈内动脉24% vs 6%，p < 0.05)；血管壁的信号强度差异无统计学意义。

对颅外颈动脉定向放射性疾病的病例对照研究和随机临床试验进行的总体荟萃分析显示，与对照组相比，接受放疗的患者总体狭窄率差异有统计学意义，合并风险比为4.38(95% CI 2.98–6.45, p < 0.00001)，合并重度狭窄率为7.51(95% CI 2.78–20.32, p < 0.0001)。

也有报道称，有症状的腋动脉狭窄需要经皮介入治疗，并且在乳腺癌放疗后10年以上出现。

据报道，放射性外周动脉疾病(RIPAD)报告也见于因淋巴瘤、腹部肉瘤和泌尿生殖系统恶性肿瘤接受腹部放疗的患者。临床表现从急性血栓性闭塞到慢性跛行不等。

放射性肾血管性高血压在HL中有报道，严重的髂周围血管疾病在接受放疗的宫颈癌患者中有记录，这些患者术前外放疗范围为40 ~ 45 gy，暴露后1 ~ 47年出现。

RIPAD的治疗考量

在显著颈动脉疾病的主要不良心血管事件(MACE)方面，远端栓塞保护的经皮入路与外科手术相比具有良好结局，在这个时代，多个病例系列研究表明，经皮颈动脉支架置入术治疗放射性颈动脉狭窄具有良好结局。

然而，这些研究规模较小，局限于特定机构，这些机构的胜任力水平可能有所不同。几个病例系列研究表明，颈动脉支架置入术后的卒中发生率较低。

一项比较颈动脉支架置入术(CAS)和颈动脉内膜切除术(CEA)治疗放射性颈动脉疾病的荟萃分析显示，围手术期脑血管事件的合并发生率相似(支架置入术为3.9%，颈动脉内膜切除术为3.5%)，但远期结局CEA优于支架置入术。CEA术后颅神经损伤风险较高，但颈动脉支架置入术后再狭窄率较高。

该综述的主要局限性是缺乏随机研究，以及患者选择的差异和样本量小。

最近的一项研究比较了CAS在放疗相关颈动脉狭窄患者中的应用，结果显示，与未接受放疗的患者相比，CAS的30天复合卒中、心肌梗死，和死亡率(XRT: 2.6% vs. non-XRT: 3.9%; P = NS.) 和50%再狭窄率(XRT: 9.4% vs. non-XRT: 8.6%; P = NS)相似。

作者指出，两种治疗策略的随机对照研究是必要的，但最终应根据米国心脏病学会/米国心脏协会/(米国)心血管造影和介入学会 (ACC/AHA/SCAI)  指南，综合考虑各机构的经验，确定最佳的放射性颈动脉疾病的介入治疗策略。

对于RIPAD，由于担心同时出现加速的纤维化和相关的弹性回缩，因此人们认为支架置入术比单独经皮血管成形术更有效，特别是对于放疗引起的髂股疾病。

在放射性肾动脉狭窄中，经皮腔内血管成形术(置入或不置入支架)获得成功。在小型病例系列和病例报告中也显示了下肢旁路术的疗效。

然而，由于文献中总体缺乏外周血管疾病相关病例，数据极为有限，可能存在漏报。

图：髂动脉造影显示双侧髂外动脉重度狭窄，双侧髂内动脉分支狭窄或闭塞。血管病变对称地局限于盆腔血管，提示有既往照射的区域。

对于有显著危险因素(如心血管疾病)的患者，应进行积极的抗血小板和他汀类药物治疗，并根据需要进行降压治疗。

对于每家机构来说，在介入心脏科医生、介入放射科医生和血管外科医生之间进行多学科合作，权衡手术和经皮治疗的风险和获益是至关重要的。

在缺乏随机对照试验的情况下，关于RIPAD手术和经皮治疗的建议应基于“血管团队”共识进行个体化。