JAMA Open: 服用阿司匹林可减缓腹主动脉瘤生长

JAMA Network Open Cardiology

服用阿司匹林可减缓腹主动脉瘤生长

一项观察性研究的结果提示，服用阿司匹林与腹主动脉瘤(AAA)进展缓慢相关，尤其是在不吸烟者和男性中，且未增加死亡、大出血以及动脉瘤夹层或破裂的风险。

这项研究由克利夫兰诊所基金会内科医学博士Essa Hariri领导的团队进行。该研究于2023年12月12日在线发表于JAMA Network Open Cardiology。

米国克利夫兰诊所

方法:

本研究纳入了3,435例患主动脉瘤(肾动脉以下任何尺寸的最大主动脉直径≥3.0 cm)的成人患者，这些患者接受了至少两次血管超声检查，并根据是否使用阿司匹林(定义为至少1次已取药的处方)进行了分类。参与者的平均年龄为73.7岁，主要为男性(77.5%)和白种人(89.0%)。

原文图1：研究人群选择流程图

研究者收集了以下数据：患者特征、阿司匹林使用和剂量、其他药物、生存状态以及动脉瘤修复术、夹层和破裂的发生情况和时间，并从血管超声实验室数据库获得了腹主动脉直径测量值。

临床结局包括全因死亡率、大出血、动脉瘤进展以及夹层、破裂和修复的复合结局。

要点:

经过长达10年的随访，在服用阿司匹林的患者中，不论性别或吸烟状况如何，在全因死亡率(校正风险比[aHR], 0.92; 95% CI, 0.79~1.07; P = 0.32)、大出血(aHR, 0.88; 95% CI, 0.76~1.03; P = 0.12)或由动脉瘤修复术、夹层或破裂(校正子风险比, 1.16; 95% CI为0.93~1.45; P = 0.09)构成的复合结局方面均无显著差异。

服用阿司匹林的患者与未服用阿司匹林的患者相比，动脉瘤直径的平均年变化较慢(每年2.8 mm vs 3.8 mm; P = 0.001)。

根据吸烟状况和性别分层时，仅在不吸烟者(β,-0.043; 95% CI: -0.018~ -0.071; 交互作用P = 0.02)和男性(β,-0.039; 95% CI: -0.022~-0.066; 交互作用P = 0.03)中，与不使用阿司匹林相比，使用阿司匹林与动脉瘤直径的平均年变化速度较慢相关。

与未服用阿司匹林相比，服用阿司匹林与动脉瘤快速进展(定义为直径每年增加≥0.5 cm)的概率较低相关，但仅在不吸烟者(校正后的比值比[aOR], 0.63; 95% CI: 0.45~0.88; P = 0.008)和男性(aOR, 0.64; 95% CI, 0.47~0.87; P = 0.005)中如此。

在实践中:

作者写道，研究结果“提供了明确的证据，表明阿司匹林使用可能会减少特定患者人群的AAA的生长和进展”，并补充说，鉴于“大量数据”表明血小板活化和抑制在调节这种疾病过程中发挥作用，“有必要通过随机临床数据来确定阿司匹林在管理AAA中的作用。”

局限性:

这项回顾性观察性研究无法确定因果关系，可能存在选择偏倚。这是一项单中心研究，因此可能限制了研究结果的普遍适用性。阿司匹林用药有被错误分类的风险，并且临床医师的记录中可能未记录到阿司匹林的非处方用药。

信息披露：这项研究得到了米国国家心肺血液研究所的支持。Hariri没有相关的利益冲突; 见其他作者的披露。

背景信息

腹主动脉瘤(AAA)是一种常见的血管疾病，在发达国家65 ~ 85岁男性中，与1.3%的死亡相关。尽管手术死亡风险高，但指南目前建议，对于有症状的AAA或快速扩张的AAA，如果直径达到5.5 cm，则择期行AAA修复术。

目前确定的AAA发生和进展的危险因素包括年龄、男性性别、高血压和吸烟，其中吸烟是影响最大的可改变危险因素。危险因素控制是目前AAA患者预防的最佳方式;因此，减缓AAA进展的药物治疗需求未得到满足。

β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、多西环素和阿奇霉素等药物治疗均未能在限制AAA进展或降低破裂风险方面显示出益处。与AAA进展减少相关的一种潜在疗法是二甲双胍。

临床前研究表明，除了壁内血栓形成之外，在AAA常见的紊流环境中，血小板的生物力学激活也是驱动AAA发育和生长的病理生理机制。

虽然在AAA动物模型中，抗血小板治疗被证明可减少壁内血栓形成和动脉瘤炎症反应，从而降低破裂风险，但阿司匹林在人类AAA患者中的结局仍不清楚。

多项研究调查了抗血小板治疗与不同血管床(包括颅内动脉瘤和AAA)动脉瘤进展的相关性，但证据相互矛盾。

一些研究发现，使用阿司匹林与AAA破裂风险或生长速度无关，而另一些研究显示，使用阿司匹林可降低AAA生长以及破裂或夹层风险。然而，既往的研究受到患者数量少或动脉瘤直径小的限制。

就心血管事件和死亡率而言，AAA被视为与冠心病相当的疾病，在更新版2022年米国心脏病学会(American College of Cardiology)和米国心脏学会(American Heart Association)主动脉疾病诊断和治疗指南中，对有壁内血栓或穿透性溃疡的AAA患者每日使用75 ~ 162 mg阿司匹林被列为2b类(证据级别: C) 。

然而，关于阿司匹林在AAA患者进展和结局中的作用的大样本临床数据仍然有限。因此，上述研究团队试图研究阿司匹林使用与AAA进展和相关远期临床结局的关系。

该研究更多相关信息

这是评估阿司匹林在AAA进展和长期临床结局中的作用的最大规模当代队列研究。在不吸烟者和男性中，阿司匹林与AAA进展较慢相关。然而，在使用阿司匹林的情况下，全因死亡率、大出血和进展至动脉瘤修复、主动脉夹层或破裂的发生率无差异。

与血压控制和他汀类药物使用不同，这两种药物由于对可能合并的冠状动脉疾病有积极影响而被列为1类建议，在更新版2022年米国心脏病学会(American College of Cardiology)和米国心脏学会(American Heart Association)《主动脉疾病诊断和管理指南》(Guidelines for diagnostic and Management of Aortic disease)中，阿司匹林仅为AAA的2b类建议。

该指南还强调，除了阿司匹林对可能并存的冠状动脉粥样硬化具有保护作用之外，还需要更多的临床和机制数据来支持使用阿司匹林。

很少有研究报告了阿司匹林与AAA患者临床结局的相关性，并且大多数研究受到以下因素的限制：样本量小、异质性人群(包括胸腹动脉瘤或修复术后患者)、有限的随访、管理数据库，或者在报告阿司匹林使用情况和研究结局时使用了ICD编码的诊断。

该研究团队的结果与一项对不同国家研究进行的大型荟萃分析相似，该分析显示抗血小板治疗与动脉瘤生长或破裂无显著相关性，但在纳入的研究中，在可用的AAA测量数据和抗血小板药物使用报告方面存在显著异质性。

有趣的是，在所有纳入的研究中，动脉瘤破裂的事件发生率罕见，与上述团队的研究相似。有学者在145例男性患者中进行的一项小型研究中注意到，接受阿司匹林治疗的AAA患者与未接受阿司匹林治疗的患者相比，5年以上的生存率相似。

相反，在因腹主动脉瘤破裂入院的患者中，在丹麦国家登记系统(Danish National registry)的4,410例因腹主动脉瘤破裂入院的患者中，发现入院前服用阿司匹林与较高的极短期(30日)死亡率相关。

研究团队观察到服用阿司匹林的AAA患者的长期(10年)生存率与未服用阿司匹林的患者相似，除此之外，他们还证明了阿司匹林的相对安全性，因为阿司匹林未增加大出血、动脉瘤夹层或破裂的风险。

研究团队发现使用阿司匹林后AAA进展较慢，这与临床前和转化研究显示血小板活化在AAA生长和破裂中发挥作用一致。然而，报告AAA进展客观指标的临床研究有限。

有一项研究纳入了148例小动脉瘤(30-48 mm)患者，中位随访时间为6.6年，结果显示在初始动脉瘤大小为40 - 49 mm的患者中，阿司匹林使用者的扩张率较低。

在同一研究中，无论初始动脉瘤直径如何，不同阿司匹林用药情况下，接受外科修复术的风险均无差异。此外，另一项精心设计的研究未能显示血小板P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛与约3.5 cm的小腹主动脉瘤生长相关。

然而，该研究的随访时间较短，并提出了以下可能性：较小的AAA对血小板产生的生物力学应力不足以像紊流那样激活较大的AAA，并且血小板被抑制的机制和治疗时间与AAA的大小同样重要。

尽管如此，他们之前在动物模型中的工作表明，血小板源性介质可加速AAA的生长，而一旦发现动脉瘤，引入阿司匹林可阻止这一过程，而该研究团队目前在10多年评估的大型临床人群中获得的数据提供了明确证据，表明阿司匹林可能会在特定患者人群中抑制AAA的生长和进展。

上述研究团队的进一步研究结果强调了AAA进展的复杂病理生理学本质。根据他们的研究，AAA的进展受性别和吸烟状态的调节。

众所周知，吸烟是AAA发生的最强可改变危险因素，而吸烟调节AAA进展的机制可能与通过表观遗传机制和激活促炎级联反应(包括基质金属蛋白酶家族中的锌内肽酶)相关，阿司匹林可能改变也可能不改变这一过程。

研究者也对AAA发育的性别差异进行了研究。尽管男性发生AAA的可能性是4 ~ 6倍，但一旦AAA确诊，女性患者的预后往往更差，因为与男性相比，女性患者动脉瘤破裂的风险更高，修复术后的预后更差，破裂通常发生在更小的直径。

因此，他们的研究结果似乎表明，由于女性AAA的侵袭性，阿司匹林在该人群中的作用有限。

优势和局限性

上述团队的研究有几个优势。由于现有的大样本量和长期随访加上手工病历审核，因此测量误差有限，并且他们能够在一个独特的原发性AAA人群中进行多变量调整和倾向性匹配，以报告阿司匹林与长期临床结局的关联。

与依赖ICD-9或ICD-10编码或其他临床指标相比，通过超声对动脉瘤直径进行客观评估可以更准确地评估动脉瘤的生长情况。

该研究机构所有超声检查均由注册血管技术员(registered vascular technician, RVT)进行，并由注册医师进行血管解读，遵循克利夫兰诊所血管实验室的方案，使图像采集和解释标准化，从而限制了变异性。

本研究有一些局限性：

如之前报道的那样，超声检查的测量结果可能会有大约2 ~ 4 mm的内在变异性。

与任何回顾性观察性研究一样，他们的局限性在于无法确定任何因果关联和选择偏倚。

其次，研究人群是一项单中心研究，这可能限制了该研究结果的普遍适用性。

另一个潜在局限性是阿司匹林用药的错误分类风险，以及可能存在未在临床医师病历中记录且难以完全协调的非处方阿司匹林用药。阿司匹林配药处方被用作阿司匹林用药的替代指标。

“炎而肿之”（言而总之），上述研究团队在一项大型回顾性单中心研究中发现，服用阿司匹林与AAA进展缓慢相关，且安全性良好。

鉴于大量临床前和临床数据提示血小板活化和抑制在调节这一疾病过程中发挥作用，因此需要随机临床数据来确定阿司匹林在AAA治疗中的作用。