血流波动的新见解为对抗动脉粥样硬化和心脏瓣膜疾病等提供了新靶点

血流波动的新见解为对抗动脉粥样硬化和心脏瓣膜疾病等提供了新靶点

研究人员发现，当动脉狭窄时发生的血流波动是如何导致有害的炎症和血凝块形成的，揭示了血流驱动力量在心血管疾病的发生和发展中发挥的关键作用。

澳大利亚贝克心脏和糖尿病研究所 (Baker Heart and Diabetes Institute, Australia) 的研究人员发表在8月22日（当地时间）的《自然通讯》(Nature Communications ) 杂志上的这些新见解，帮助医学界确定了一个可以减轻有害炎症和血凝块形成的靶点，并可能对包括动脉粥样硬化和心脏瓣膜疾病在内的疾病产生重大影响。

澳大利亚墨尔本：贝克心脏和糖尿病研究所 (Baker Heart and Diabetes Institute, Australia)所在地。

当血管变窄时，血流量波动，一系列细胞事件发生，包括白细胞的激活——人体的先天免疫反应。

然而，血流波动(切应力)也会诱导一个被称为NETosis的过程，即看到白细胞(中性粒细胞)释放网状结构，捕捉和中和有害入侵者，如细菌。这种诱捕和随后的动脉积聚已被发现有助于有害的炎症和血凝块的形成。

贝克研究所力学生物学和微流体实验室的副教授Sara Baratchi发现了一种名为Piezo1的离子通道在NETosis过程中起着至关重要的作用，这为确定保护性治疗方法以防止剪切应力引起的动脉狭窄铺平了道路。

NETosis交织着动脉粥样硬化和血栓形成。(A)中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)参与了动脉粥样硬化的整个过程。NTEs来源的髓过氧化物酶可刺激巨噬细胞将低密度脂蛋白(LDL)氧化为ox-LDL，形成泡沫细胞。高脂血症通过上调粒细胞集落刺激因子的表达和下调C-X-C基序配体-12的水平，将中性粒细胞从骨髓募集到循环中，而C-X-C基序配体-12是清除和募集老化中性粒细胞到骨髓的重要信号。胆固醇晶体可以触发多形核中性粒细胞(PMN)释放NETs，从而为巨噬细胞产生包括IL-1β在内的促炎细胞因子做准备。IL-1β激活Th17细胞释放il -17，促进免疫细胞向动脉粥样硬化斑块募集。SMC作为泡沫细胞的另一个重要来源，也参与了动脉粥样硬化的发生。然而，关于NETs与SMC之间相互作用的报道很少。(B) NETs由中性粒细胞释放，由损伤的内皮细胞的LPS或其他细胞因子激活。NETs通过促进静脉内皮细胞表面von Willebrand因子和p -选择素的表达，从而捕获血小板和红细胞，从而形成纤维蛋白沉积的支架。同时，来自NETs结构的组蛋白和TF通过血小板依赖或非血小板依赖的机制诱导凝血酶的生成和活化。组织因子途径抑制剂(TFPI)可以阻断TF的功能。NETs来源的中性粒细胞弹性蛋白酶可以降解TFPI、抗凝血酶和活化蛋白C。

研究者指出：

我们的研究已经确定，Piezo1能够感知由血流波动引起的压力，从而导致钙内流。这反过来又会引发NETosis和这些白细胞陷阱的形成，以及随之而来的有害炎症和血栓形成。

靶向Piezo1离子通道可能是一种有前景的治疗策略，以减轻有害的炎症和血栓形成，这将意味着对公众健康的重大潜在益处。

动脉粥样硬化是一种动脉狭窄，由动脉壁内和上的脂肪、胆固醇和其他物质堆积引起，在西方社会，它是大约50%的死亡的根本原因。它会导致中风、心脏病发作、痴呆和其他健康问题。

Sara Baratchi

研究者还指出：

血流驱动的力量，如剪切力，在各种心血管疾病的发展和进展中起着关键作用，包括动脉粥样硬化和心脏瓣膜疾病。

在心血管疾病的背景下，了解切应力对血管或心脏瓣膜因免疫细胞而变窄的区域的影响是至关重要的，因为它为驱动疾病进展和并发症的机制提供了重要的见解。

有了这些发现，我们现在离确定保护性治疗更近了一步，可以防止这种由NETosis过程引起的有害凝血。

剪切应力下piezo1介导的钙内流激活calpain，导致细胞骨架重塑，调节中性粒细胞运动性和NETosis的增加。

 

附 1：原研究概要

中性粒细胞浸润和随后的细胞外陷阱(NETosis)形成是无菌性炎症的促发因素。此外，中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)具有促血栓形成作用，因为它们为血小板和红细胞附着提供了支架。

在循环中，中性粒细胞不断暴露于剪切力等血流动力学力，进而调节其许多生物学功能，如爬行和NETosis。然而，介导中性粒细胞机械转导的机制尚不完全清楚。

在这项研究中，上述研究团队证明了剪切力诱导NETosis，并依赖于剪切力水平，并增加了中性粒细胞对NETosis诱导剂(如三磷酸腺苷和脂多糖)的敏感性。

此外，剪切力增加中性粒细胞胞内钙离子水平，这一过程是由机械敏感性离子通道Piezo1介导的。剪切应力下Piezo1的激活介导calpain活性和细胞骨架重塑，从而诱导NETosis。

因此，响应剪切应力的Piezo1激活导致了一系列细胞事件的逐步发生，从而介导NETosis，并因此将中性粒细胞置于局部炎症和促血栓形成作用的中心。

 

附 2：原研究背景信息

中性粒细胞是循环白细胞中最丰富的类型。作为先天免疫系统的核心组成部分，它们代表着抵御细菌、真菌和原生动物等各种微生物的第一道防线。除了参与宿主防御外，中性粒细胞还被认为是慢性炎症性疾病(如自身免疫性疾病、癌症和心血管疾病)的重要驱动因素。

中性粒细胞对机械力敏感，血流动力学剪切力调节其激活，例如在炎症过程中。在静态条件下，中性粒细胞胞质呈摊开的形态，可形成伪足，并在玻片上迁移。当暴露在剪切应力下，它们缩回它们的伪足并形成一个圆形的形态。

此外，切应力增加了中性粒细胞对血小板活化因子的敏感性，从而使L-选择素脱落到细胞外间隙。此外，剪切力增加了整合素αMβ2在中性粒细胞上的激活，并调节中性粒细胞的形态。

中性粒细胞最重要的特征之一是能够将其DNA释放到细胞外空间，形成所谓的中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps, NETs)。NETs是由胞质蛋白和颗粒蛋白装饰的网状染色质结构。

NETs可捕获、中和和杀死病原体，但如果失调，则可通过促进凝血通路的激活，促进心血管疾病等免疫相关疾病的发病机制。例如，NETs与动脉和静脉血栓形成、脓毒症和自身免疫性血管炎的发病机制有关。

NET释放过程被称为NETosis，主要通过两种途径发生。第一个途径被描述为经典途径，包括几个步骤，包括肌动蛋白重排和聚合停止、核包膜分解和核染色质解压缩，导致染色质与细胞质混合。随后，质膜变得可渗透，DNA含量被释放到细胞外空间。

经典的NETosis途径激活后需要3-8小时，代表细胞死亡。替代途径是一种非溶解性或重要的NETosis，导致暴露于刺激后的NETs快速释放到细胞外空间。在有生命的NETosis过程中，细胞保持其活力和许多天然效应功能，如趋化和吞噬作用。

虽然触发NETosis的初始信号通路(无论是溶解性还是非溶解性)尚不完全清楚，但已知NET释放是由对细胞内钙水平变化敏感的膜受体激活启动，随后是激酶信号级联激活和活性氧簇产生。

循环中的中性粒细胞不断暴露于血流动力学的力量，这些力量影响其基本生物学，包括在无菌血栓内形成NETs的能力，以及炎症细胞因子和趋化因子的表达。

血流动力学可以触发膜受体(也称为机械受体)的激活，进而触发中性粒细胞内转导通路的激活，导致伪足收缩、黏附和NETosis等功能反应的变化。

然而，导致中性粒细胞对血流动力学敏感的机械感受器的身份尚不清楚。同样，血流动力学如何控制NETosis的过程尚不清楚。

机械敏感离子通道是最重要和特征最好的机械感受器类别之一，允许细胞对其物理环境作出反应。血流动力学激活非选择性机械敏感性阳离子通道引起的钙内流是钙依赖性生物过程激活的主要因素。

在不同类型的力敏感离子通道中，Piezo1通道在不同环境下的切应力感知中发挥关键作用，具有直接响应机械应力的门控能力。更重要的是，Piezo1介导的机械转导是连接外部机械环境与不同细胞信号通路和生理反应的关键调节因子。

这项工作阐明了剪切应力和机械敏感性离子通道对NET形成的影响，并确定了响应剪切应力时被激活的信号通路。