来源：mskcc 作者：Julie Grisham

美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准靶向治疗药物adagrasib与药物cetuximab的组合，用于治疗由名为KRAS-G12C的基因突变引起的晚期结直肠癌。

Adagrasib是首个获批用于结直肠癌的KRAS靶向药物。它和另一种药物sotorasib之前已获批用于治疗带有KRAS-G12C突变的肺癌。

“自从我们启动这项试验以来，我一直有来自各地的人们希望接受这种治疗，”Dr. Yaeger说。“现在这种药物组合已经获批，更多的患者将能够受益。”

治疗晚期结直肠癌患者的新药物组合

由Dr. Yaeger领导的adagrasib试验的最新结果，称为KRYSTAL-1，发表在2024年6月的《癌症发现》杂志上。Dr. Yaeger是该论文的主要作者。

研究人员报告了在美国接受治疗的94名患者的结果。所有患者都患有已经转移到身体其他部位且无法手术切除的晚期结直肠癌。

这些患者有一个特定的肿瘤突变在KRAS基因（发音为“kay-rass”）中称为G12C。试验中的每个人都曾接受过其他治疗结直肠癌的治疗，但已不再有效。

《癌症发现》论文报告：

• 在超过85%的患者中，肿瘤停止生长。在34%的试验参与者中，肿瘤缩小。
• 治疗显示结果的平均时间接近7个月，治疗开始后的平均生存期约为16个月。
• Adagrasib以每天两次的药丸形式服用。患者每两周接受一次cetuximab的输注。
• 最常见的副作用是胃肠道问题（恶心、呕吐和腹泻）和皮疹。大约1/3患者因这些副作用而不得不减少剂量。

adagrasib和cetuximab治疗结直肠癌的组合之前已获得FDA的突破性疗法认定。该认定基于Dr. Yaeger领导的论文中报告的发现，发表在2022年12月的《新英格兰医学杂志》上。

大约4%的所有结直肠癌有KRAS-G12C突变。它可以像MSK-IMPACT这样的肿瘤测序测试来检测。

如何在结直肠癌中靶向KRAS基因?

KRAS基因的突变——这是最早发现的癌症基因之一——最常见于结直肠癌、胰腺癌和肺癌。但尽管经过四十年的研究，科学家们无法弄清楚如何阻断其活性。他们称KRAS突变为“不可成药”。

但最终，sotorasib——一种类似于adagrasib的药物——被证明对有特定KRAS突变KRAS-G12C的肺癌患者亚群有效。MSK胸肿瘤学家和早期药物开发专家Bob Li博士帮助领导了sotorasib的开发。MSK胸肿瘤学家Gregory Riely博士是开发adagrasib用于肺癌的领导者之一。

MSK研究人员多年来一直在寻找靶向KRAS蛋白的方法。早期阻止它的研究大部分由Neal Rosen博士和Piro Lito博士完成。他们帮助确定了药物如何能够与KRAS蛋白结合并将其困在非活性状态，从而阻止了蛋白触发癌细胞生长。

开发针对KRAS的结直肠癌治疗药物比肺癌更为困难。几年来，Dr. Yaeger一直与分子生物学家Sandra Misale博士合作，她是Rosen博士实验室的科学家，该实验室是Sloan Kettering Institute分子药理学计划的一部分。

他们一直在研究如何使这些药物更有效，通常通过同时结合针对两个不同遗传靶标的药物。这种双管齐下的方法启发了目前的治疗：将adagrasib与cetuximab结合，后者是一种阻断名为EGFR的致癌蛋白的老药。

MSK如何尝试预防药物抗性的发展?

在另一篇论文中，发表在2023年1月的《癌症发现》杂志上，Dr. Yaeger和Misale博士报告了关于adagrasib和cetuximab组合在结直肠癌中产生抗性的更多细节。他们的研究使用了动物模型和细胞培养。他们还分析了来自许多参与adagrasib或sotorasib临床试验的患者收集的样本。

“大家都知道，当你使用靶向药物时，患者几乎总是会发展出继发性抗性，”Dr. Misale说。“我们甚至在治疗给患者之前就开始研究这个问题。”

他们的研究发现了几种抗性发展的方式。最常见的一种是KRAS-G12C基因扩增，导致它产生比药物能够阻断的更多的蛋白。“基于这些发现，我们有潜在的未来方法的想法，”Dr. Misale说。

结语： FDA对adagrasib和cetuximab组合的批准标志着结直肠癌治疗领域的一个重要进展，为带有KRAS-G12C突变的患者提供了新的治疗选择。纪念斯隆凯特琳癌症中心在这一突破性疗法的开发中发挥了关键作用，展现了其在癌症研究和治疗领域的专业能力和领导地位。

参考文献：

FDA Approves First Colorectal Cancer Treatment that Targets KRAS Gene.June 21, 2024.mskcc.

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