胰腺癌的肿瘤中含有不同状态的细胞，其中经典型细胞（红色）和基底型细胞（绿松石色）共存于单一肿瘤内。通常与侵袭性疾病相关的基底型细胞对KRAS抑制剂表现出增加的敏感性，KRAS抑制剂是治疗胰腺癌的一类有前景的新药。

胰腺癌的主要驱动因素是_KRAS_基因的突变。一类称为KRAS抑制剂的新药在临床试验中显示出初步的希望，但许多肿瘤很快对治疗产生耐药性。

现在，纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员发现了KRAS抑制剂耐药性的新机制，这表明有机会使治疗更加有效。他们的发现在7月8日发表在_Cancer Discovery_杂志上的老鼠模型研究中。

此外，该研究发现，一种更具侵略性的胰腺肿瘤亚型可能对KRAS抑制剂反应良好 - 并且通过组合疗法可能效果更好。

MSK的胃肠肿瘤服务成员、高级研究作者Tuomas Tammela博士的实验室的博士后研究员、研究第一作者Anupriya Singhal博士说："我们的研究表明，通过早期针对对KRAS抑制高度耐药的癌细胞群体进行治疗，可以在治疗引发继发性基因突变并增加耐药性之前改善治疗效果。

胰腺癌的新治疗迫切需要。虽然根据美国癌症协会的数据，胰腺癌的整体五年生存率正在缓慢提高，但仍然令人沮丧地低 - 仅为13%。如果癌症在扩散到其他器官后被发现，情况甚至更糟。

胰腺癌的两个亚型：基底型和经典型胰腺癌有两个主要亚型，KRAS是它们两个的主要基因驱动因素。但是，这两种类型根据癌细胞中激活的其他基因有不同的重要特征。

“基底”亚型的肿瘤更具侵略性，患者预后较差。“经典”亚型相对较不具侵略性，对化疗反应更好。

然而，实际上，单细胞RNA测序显示，这两种亚型都包含两种细胞类型，其中一种或另一种占主导地位，Singhal博士说。

Singhal博士说：“我们研究中最有趣的发现之一是，更具侵略性的基底状态细胞对KRAS抑制剂反应非常好，面临更差预后的患者最有可能从这种新药中受益。我们还发现，肿瘤中对KRAS抑制不敏感的经典状态细胞保持完整，实际上推动了癌症的再生。”

提高KRAS抑制剂对胰腺癌的疗效研究结果表明，MSK的Sloan Kettering Institute的癌症生物学家Tammela博士说，同时使用KRAS抑制剂以及化疗或靶向药物可以大大提高治疗效果，损害肿瘤进化耐药性和再生的能力。

Tammela博士说：“在我们的动物模型中，标准化疗和针对经典细胞的基因技术都使肿瘤大小减少了大约70%，并且与单独使用KRAS抑制剂相比，大大延迟了复发。” “我们的数据表明，存活KRAS抑制剂治疗的经典状态细胞有能力再生肿瘤 - 消除经典细胞的方法大大改善了对KRAS治疗的反应。”

Singhal博士补充说，除了可能同时损伤健康细胞和癌细胞的传统化疗外，还有针对其他类型癌症开发的靶向药物，这些药物也可能对胰腺癌中经典状态细胞表面的分子非常有效。

在老鼠模型研究中使用的KRAS抑制剂是由Mirati Therapeutics制造的一种名为MRTX1133的调查药物。MRTX1133目前正在进行1/2期临床试验，测试对象为具有_KRAS_ G12D突变的晚期胰腺癌和其他实体瘤患者。MSK是试验地点之一。

这项突破性的研究为胰腺癌治疗提供了新的视角，MSK的科学家们通过深入了解KRAS抑制剂的耐药机制，为未来的治疗策略铺平了道路。