右美托咪定可预防较浅麻醉诱发的术后神经认知障碍

【据《Neuroscience》2021 年 5 月报道】

题：右美托咪定通过调节 Surf1 和细胞色素 C 预防术后空间记忆能力障碍（作者 Kun Niu 等）

术后神经认知障碍（Postoperative neurocognitive disorders, PND），以往被称为术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction, POCD），是术后最棘手的并发症之一，主要表现为患者经历手术后出现的记忆、抽象思维及定向力障碍，同时伴有社会活动能力减退，给家庭和社会带来多方位沉重负担。

近 20 年来，患者围术期麻醉相关死亡率已显著下降，发达国家及我国一些顶级医院的麻醉相关死亡率甚至逼近百万分之一，遗憾的是 PND 发生率高达 11%～51%不等，老年患者发生率更高。有麻醉学家通过临床研究发现，与术中维持较浅麻醉相比，维持较深麻醉能够降低 PND 发生率，但后者也存在使外周血管扩张，全身有效循环血容量降低而导致重要器官灌注不足的风险，对高危患者而言风险更高。

右美托咪定（Dexmedetomidine, Dex）是一种高度选择性α-2 肾上腺素受体激动剂。Dex 可以减轻应激反应，维持血流动力学稳定，抗炎和神经保护作用。因此本研究旨在探究 Dex 在预防大鼠低剂量丙泊酚下手术诱发的 PND 中的疗效及机制。

中国医科大学航空总医院麻醉、疼痛与睡眠医学中心及中国科学院大学存济医学院安建雄团队在 2019 年 12 月至 2021 年 2 月间完成了这项动物研究。

该研究将 14 月龄雄性 SD 大鼠（n=66）随机分为 4 组：对照组（n=15），浅麻醉组（n=15），模型组（n=18）及治疗组（n=18）。对照组大鼠不给予任何干预；浅麻醉组仅麻醉不手术；模型组大鼠在低剂量丙泊酚麻醉下进行肝部分切除术，建立大鼠 PND 模型；治疗组大鼠在术后给予 Dex 20μg/kg 腹腔注射，每间隔 2 小时一次，共 4 次。各组大鼠分别在术前和术后第 1、3、7 天行水迷宫测试；在术后第 1 天水迷宫测试后处死部分大鼠提取海马组织并进行转录组学测序，筛选目标基因和蛋白。随后分别在术后第 1、3、7 天对大鼠海马组织或全脑进行取材，通过苏木精-伊红（H&E）染色、尼氏染色、免疫组化、Western blot、qRT-PCR 和免疫荧光染色验证目标蛋白在各组大鼠海马神经元的表达情况。

研究结果显示，对照组和单纯麻醉组大鼠在术前和术后第 1、3、7 天空间学习能力和空间记忆能力无显著性差异。模型组大鼠在术后第 1、3 天空间记忆能力较对照组和治疗组下降，而第 7 天空间记忆能力恢复；通过尼氏染色观察到各时间点各组大鼠海马神经元数量不存在显著差异；通过 H&E 染色观察到与对照组和治疗组相比，模型组在术后第 1、3 天而非第 7 天存在胶质细胞聚集现象；进一步通过免疫组化染色法检测大鼠海马组织中离子钙接头蛋白分子（Iba-1）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的表达情况，发现模型组大鼠在术后第 1、3 天 Iba-1 和 GFAP 表达较对照组和治疗组显著升高，而第 7 天与对照组和治疗组相比无显著差异；海马组织转录组学测序分析发现 Dex 改善空间记忆能力可能与抑制 Surf1 蛋白异常过表达有关；通过 qRT-PCR 法对转录组学测序结果进行验证，发现模型组术后第 1 天海马 Surf1 和 Cytochrome C 表达均较对照组和治疗组显著升高；通过 Western blot 发现术后第 1、3 天模型组海马 Surf1 和 Cytochrome C 蛋白较对照组和治疗组高表达，而治疗组和对照组表达未见显著差异，术后第 7 天各组 Surf1 和 Cytochrome C 蛋白表达无显著差异。

结论：

右美托咪定可通过减少海马小胶质细胞、星形胶质细胞聚集，抑制 Surf1 和 Cytochrome C 过表达,预防大鼠低剂量丙泊酚麻醉术后空间记忆损害。未来研究需要结合基因敲除或靶向抑制试验进一步验证 Dex 对大鼠海马神经元 Surf1 和 Cytochrome C 的调控机制。

（中国医科大学航空总医院麻醉、疼痛与睡眠医学中心 钮昆 编译）