血红素氧合酶-1多态性在围产期疾病中的作用
血红素氧合酶(HO)是血红素分解代谢途径中的限速酶,能将血红素降解成等摩尔量的一氧化碳、游离铁和胆绿素。其诱导亚型HO-1具有多种保护功能,包括免疫调节和维持妊娠,在围产期呈现动态变化。为了推测Hmox1基因在围产期并发症发生中的作用,笔者查阅了Hmox1基因的两个功能多态性--(GT)n重复多态性(Rs3074372)和A(-413)T单核苷酸多态性(SNP)(Rs2071746)与围产期疾病关系的相关文献,并予以整理归纳,以供临床参考。
血红素加氧酶(HO)通过一系列反应可迅速还原为胆红素,在HO的三种亚型中,HO-1是一种应激反应蛋白,其被认为对多种应激源具有多种保护功能,具有抗氧化、抗炎、抗凋亡、抗凝血、抗增殖和血管扩张等特性。此外,HO-1也被认为在维持免疫系统中起着重要作用,与各种围产期并发症也有一定的关系。
一些研究人员已经报道,Hmox1基因的表达受发育调节。例如,它在小鼠大脑皮层中的表达在出生后第1天达到最高水平,并逐渐下降到第28天。然而,在大鼠中,肺HO-1表达和HO活性在妊娠第e19.5到e20.5天达到峰值,从出生起显著下降。有趣的是,小肠HO活性随年龄和地区而变化,在十二指肠和空肠中,HO活性在出生后6周内呈年龄依赖性增加。但在远端回肠和结肠中,HO活性在一周时最高,然后显著下降。这些观察表明,在围产期,HO-1的调节在正常和疾病状态下都具有重要作用。
HO-1基因位于染色体22q12上,由5个外显子和4个内含子组成。在已报道的Hmox1启动子区域的多态性中,有两个多态性被确定为功能性的:A(GT)n重复二核苷酸长度多态性(Rs3074372)和A(-413)T单核苷酸多态性(SNP;rs2071746)。两者都已被证明在几种条件下影响Hmox1的转录活性。对于(GT)n重复二核苷酸长度多态性,(GT)n微卫星的长度直接影响血管细胞基因转录水平,短重复增加了HO-1的诱导性。在体外瞬时转染实验中,HO-1的转录活性仅在16和20个重复的融合基因中被H2O2暴露上调,而在29或38个重复的融合基因中不被上调。类似地,另一项HL-1心房肌细胞体外实验显示,HO-1转录活性对转速的反应与(GT)n重复序列的长度呈负相关。在心房颤动患者中,S(<27)等位基因纯合者的心房组织中HO-1的表达高于L(≥27)等位基因纯合者。最近,这项研究证实了生物促氧化状态下的蛋白水平,携带S/S基因型的2型糖尿病患者淋巴细胞中HO-1蛋白水平是携带L/L基因型的患者的3倍。
GT重复序列的长度是高度多态的,根据一些研究,GT重复序列的长度从16到45不等,并且已知在一般高加索人、西班牙人和亚洲人群中具有双峰分布,峰值在23和30个重复序列左右。在非洲人口中,特别是在疟疾流行地区,可能由于恶性疟原虫感染带来的生存优势,还出现了大约(GT)39个重复序列的明显峰值。W·Alther等人的研究报告指出,在S等位基因携带者中,疟疾的表型严重程度诱导了HO-1的表达,这在一定程度上是有保护作用的;然而,在炎症应激下过度上调HO-1也可能是有害的。
A(-413)T SNP的A等位基因也被认为与HO-1启动子活性增加有关,因为它位于Hmox1启动子区域,靠近(GT)n重复多态性。在体外牛主动脉内皮细胞的Renilla荧光素酶检测中,A等位基因的启动子活性明显高于T等位基因。有趣的是,A(-413)-(GT)30等位基因的启动子活性显著高于T(413)-(GT)23等位基因的启动子活性,提示A(-413)T SNP可能对活性起更大的作用。
新生儿黄疸
到目前为止,包括全基因组关联研究(GWAS)在内的几项遗传学研究已经揭示了与血清胆红素水平升高相关的基因多态性,如尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)和溶质载体有机阴离子转运蛋白1B3(SLCO1B3)等。由于HO调节血红素分解代谢途径和胆红素的产生,Hmox1的功能多态性是新生儿黄疸遗传易感性的合理候选基因。然而,Hmox1(GT)n微卫星多态性不能用GWAS方法确定,因此,关于它与新生儿黄疸发展的关系仍然没有确凿的证据,只有少数候选基因方法的研究是可用的。
支气管肺发育不良(BPD)
BPD是早产儿死亡的最常见原因之一,其特征是发育中的肺泡化和血管化受损。最近,一项多中心双生子回顾性研究报告称,早产儿的遗传易感性与BPD的发生有较高的估计遗传率有关,研究人员正试图确定导致BPD的基因多态性。目前,引起BPD的多种病理因素已经确定,包括感染、氧化应激和呼吸机诱导的肺损伤等。HO-1参与抗氧化和抗炎防御机制,也参与血管生成,并且在人类肺中大量表达。此外,Hmox1基因敲除可导致出生后高氧暴露所致BPD模型小鼠肺泡间隙扩大和肺细胞凋亡增加,提示HO-1对出生后高氧后肺修复有调节作用。Hmox1基因启动子中较大的(GT)n重复降低了活性氧对HO-1的诱导能力,导致慢性肺气肿的发展。因此,HMOX1多态性是BPD遗传易感性的逻辑候选之一。
其他围产期疾病
l 脊柱裂是一种常见的先天性疾病,其特征是胚胎神经管的异常关闭。其病因是多因素的,包括母亲叶酸摄入量低、母亲肥胖和母亲糖尿病,每一种都与氧化应激相关。
l HO-1还通过CO的产生在调节血管张力和血压方面发挥重要作用,在妊娠期间维持母体正常的血管张力和胎儿的血流动力学功能至关重要,有数据显示HO-1的部分缺失可能影响胎盘中淋巴细胞的浸润和分化。
l 先兆子痫是一种高血压、蛋白尿和全身性血管收缩综合征,会对母体、胎儿造成严重的损害。HO-1在先兆子痫患者胎盘中的表达降低已有报道,指出(GT)n重复序列的长等位基因与非重度晚发性子痫前期之间有一定的关联。
l 习惯性流产的定义是怀孕20周前连续三次或三次以上的反复流产。有研究证实了习惯性流产的家族聚集性和胎盘HO-1表达降低之间有一定的关系。
参考文献:Int. J. Environ. Res. Public Health 2021, 18, 3520
京东健康互联网医院医学中心
作者简介:陈静,徐州医科大学,妇产科硕士研究生,对妇产科常见病、多发病有深入研究,对子宫出血、子宫肌瘤、子宫癌等疾病的腔镜治疗,有较多临床经验。