早期肺癌手术与立体定向放疗如何选择？

立体定向放射治疗（SBRT）又称立体定向消融放疗（SABR），是将放射治疗的高剂量精确投照到颅外体部肿瘤病灶上,从而使肿瘤受到高剂量和肿瘤周围正常组织受到低剂量照射的一种特殊放疗技术。

早期肺癌手术与立体定向放疗如何选择？

在 2004 年，MDACC 开始了 SABR 在早期肺癌治疗中的研究，最初用于因为心肺并发症而无法接受手术切除的患者。2009 年，张玉蛟教授团队也开展了针对可手术Ⅰ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者 SABR 治疗的国际多中心随机对照 III 期临床研究（STARS），而在 2008 年，荷兰也开展了一项类似的多中心随机对照 III 期临床研究（ROSEL）。

两项研究因入组缓慢而提前关闭。张玉蛟教授团队对上述两项研究中的意向治疗（ITT）人群进行了合并分析（Pooled analysis），主要研究终点是总生存期（OS）。

研究共纳入 59 例患者，随机分配至 SABR 组（n=31）和手术治疗组（n=27）。结果显示，3 年 OS 率分别为 95%和 79%（P=0.037）；3 年无复发生存率为 86%和 80%（P=0.54）。SABR 组 1 例局部复发，4 例局部淋巴结复发，1 例远处转移；手术组 1 例局部淋巴结复发，2 例远处转移。SABR 治疗组，无 4 级不良事件或治疗相关的死亡；手术治疗组，1 例患者死于手术并发症，12 例患者出现 3~4 级治疗副反应。研究显示，除手术外，SABR 是可切除 I 期肺癌患者的另一个治疗选择。这项研究结果于 2015 年刊登在《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）杂志。

早期肺癌手术与立体定向放疗如何选择？

SABR 组和手术治疗组的 3 年 OS 率和无复发生存率。图片来自 Lancet Oncology. 2015 Jun; 16(6 ): 630-637.

因临床 III 期 RCT 的患者入组面临挑战，以及近年来胸外科微创手术的开展和普及，尽管先前的合并分析表明 SABR 对比手术治疗早期 NSCLC，患者生存率更高，但该分析存在明显的局限性，例如入组分析的患者例数较少，随访时间较短。

鉴于这些因素，张玉蛟教授团队对修订后的 STARS 研究（revised STARS）进行了前瞻性分析。这项分析研究报告了修订后的 STARS 研究的长期随访结果（5 年），其中 SABR 治疗组以更大的样本量重新计算，并与一组前瞻性登记的同时期研究机构的队列患者（接受胸腔镜手术肺叶切除术伴纵隔淋巴结清扫术： VATS L-MLND）进行方案规定的倾向性匹配（propensity-matched）分析。

这项单臂前瞻性分析研究是在 MDACC 完成的，不包括既往合并分析的患者。SABR 治疗剂量为 54 Gy 三次给量（周围病变），或 50 Gy 四次给量（中心型肿瘤；整体肿瘤同步增强治疗为 60 Gy）。研究主要重点是 3 年 OS 率。为倾向匹配分析，研究应用来自 MDACC 胸外科和心血管外科的前瞻性注册、独立审查委员会批准的数据库中的外科患者队列，该数据库记录了在本研究注册期间接受 VATS L-MLND 治疗的所有临床Ⅰ期 NSCLC 患者。如果 SABR 治疗后患者 3 年 OS 率低于 VATS L-MLND 术后的 12%或更少，且 HR 的 95% CI 上限＜1.965，则可以被认为非劣效。

2015 年 9 月~2017 年 1 月，80 例患者被纳入疗效和安全性分析。中位随访时间为 5.1 年。结果显示，SABR 组的 3 年和 5 年 OS 分别为 91%和 87%；SABR 治疗耐受性良好，无 4~5 级毒性，3 级呼吸困难、2 级肺炎和 2 级肺纤维化各 1 例（1%），无严重不良事件。手术治疗组患者的 3 年和 5 年 OS 率分别为 91%和 84%。由于 SABR 治疗后 3 年 OS 率不低于 VATS L-MLND 组的观察值，因此非劣效性成立。通过多变量分析，两组患者的 OS 率没有显著差异（HR=0.86，95%CI 0.45~1.65，P=0.65）；5 年肺癌特异性生存率则分别是 92%和 93%（P=0.69）。研究提示，对于可手术的 Ia 期 NSCLC 患者，SABR 治疗后长期生存率并不低于 VATS L-MLND 治疗，SABR 对于该类患者有治疗价值，但强烈建议对患者进行多学科管理。研究结果于 2021 年 9 月刊登在《柳叶刀·肿瘤学》Lancet Oncol 杂志。

早期肺癌手术与立体定向放疗如何选择？

SABR 组和 VATS L-MLND 组的 5 年肺癌生存率和无复发生存率. 图片来自： Lancet Oncology. 2021; 22(10 ): 1448-1457。

在前瞻性分析研究中，尽管两种治疗方法的患者生存期相似，但是患者的生活质量却有明显差别。所有接受手术治疗的患者都出现了 2 级以上的疼痛、发炎等不良事件，超过 30%的患者有 3 或 4 级心肺并发症。从生活质量和医疗费用来看，SABR 治疗具有显著优势。

鉴于以上研究结果，未来患者该如何选择合适的治疗方案，医生应该与患者及家属充分沟通。在生存率无显著差异的情况下，对于患者而言，尤其是老年和有心肺功能障碍的患者，手术治疗发生中高度手术并发症风险约为 20%~50%，术后 90 天死亡率约为 0~5%，但其优势在于，能够更加充分地、实时实地考察病灶情况，并对淋巴结进行清扫。而 SABR 治疗无创伤，只要选择和应用得当，中度以上并发症发生率可以控制在 5%以下，可完全避免因并发症导致的死亡。

需要指出的是，手术切除更有助于发现隐性淋巴结转移，可以及时开展术后放疗与化疗，因而有助于减少患者肿瘤复发。对于接受 SABR 治疗的患者，若局部或者淋巴结复发，只要及时发现，再次治愈的可能性仍可达 60%，对患者生存率影响不大；同时，在接受过 SABR 治疗的原发早期肺癌病灶中，复发概率只有 1.3%。无论接受何种治疗，都必须对患者进行严格的随访。

我们常常担心，SABR 组相比手术组有更多的局部复发，这种复发是否会影响患者的生存预后。近期的 JCOG0802 研究告诉我们，肺段切除组的局部复发率显著高于肺叶切除术组 2 倍，但肺段切除的远期生存比肺叶切除有优势，可能是肺段切除术组的切除范围较小，术后随访提示更多的肺段患者接受了额外强化治疗，包括切除复发病灶、放疗或第二原发癌。这些实际上可能并不会影响患者的生存。

随着医学技术的发展，微创手术已经替代传统开胸手术治疗作为肺结节切除的标准手术方式。对于早期肺癌的治疗方式如何选择，各种选择之间已经是仁者见仁，智者见智。整体来说，多一项选择也就是对患者多一分帮助。如何根据患者的身体情况、疾病特点为患者做出合适的治疗选择需要包括胸外科、放疗科、肿瘤科等各学科的综合参与。

参考文献：

1. Chang JY, Senan S, Paul MA, Mehran RJ, Louie AV, Balter P, Groen HJ, McRae SE, Widder J, Feng L, van den Borne BE, Munsell MF, Hurkmans C, Berry DA, van Werkhoven E, Kresl JJ, Dingemans AM, Dawood O, Haasbeek CJ, Carpenter LS, De Jaeger K, Komaki R, Slotman BJ, Smit EF, Roth JA. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials. ancet Oncol. 2015 Jun;16(6 ): 630-7.

2. Chang JY, Mehran RJ, Feng L, Verma V, Liao Z, Welsh JW, Lin SH, O'Reilly MS, Jeter MD, Balter PA, McRae SE, Berry D, Heymach JV, Roth JA; STARS Lung Cancer Trials Group. Stereotactic ablative radiotherapy for operable stage I non-small-cell lung cancer (revised STARS ): long-term results of a single-arm, prospective trial with prespecified comparison to surgery. Lancet Oncol. 2021 Oct;22(10 ): 1448-1457.

3.Saji H, Okada M, Tsuboi M, Nakajima R, Suzuki K, Aokage K, Aoki T, Okami J, Yoshino I, Ito H, Okumura N, Yamaguchi M, Ikeda N, Wakabayashi M, Nakamura K, Fukuda H, Nakamura S, Mitsudomi T, Watanabe SI, Asamura H; West Japan Oncology Group and Japan Clinical Oncology Group. Segmentectomy versus lobectomy in small-sized peripheral non-small-cell lung cancer (JCOG0802/WJOG4607L ): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2022 Apr 23;399(10335 ): 1607-1617.