乳腺癌内分泌治疗中，乳腺增生为什么还疼？

乳腺增生(小叶增生、乳腺病、乳腺纤维囊性增生症) 是绝大多数成年女性都会有的或轻或重的慢性病。相当多女性由于情绪等诱因，会连续疼痛几个月；严重者甚至频繁经前双乳广泛明显疼痛。一般要绝经后疼痛才会基本消失。疼痛明显者除了饮食心情调整外，可能需要服药。在国内，三苯氧胺等西药是中成药效果不好时的“终极大杀器”。

乳腺癌已经是女性发病率最高的恶性肿瘤。乳腺癌术后，另一侧乳腺的乳腺增生依然存在；如果是保乳手术，患癌这一侧大部分的腺体连同其内的乳腺增生也继续存在。70-75%的乳腺癌患者是 ER 阳性患者，其中大部分需要长期服内分泌药物。绝经后一般是芳香化酶抑制剂为主，绝经前大多数是服药 SERM(选择性雌激素受体调节剂)，国内基本上是三苯氧胺或托瑞米芬 5-10 年。但不少服 SERM 的绝经前患者，服药期间仍然出现乳房疼痛。个别绝经后患者服药芳香化酶抑制剂也有可能类似情况。这是为什么呢？

一、乳腺增生的疼痛机制

我在《乳腺增生程度和疼痛程度是两回事》里提到小叶增生的疼痛机理。乳腺增生活动期，由于雌孕激素导致乳腺组织充血水肿，组织内压增加；这可为磁共振检查水成像证实。小叶及相关导管的少量渗出和分泌引起导管扩张，甚至可以导管内形成钙化、液体外渗引起导管周围无菌性炎症、或从乳头溢出；有研究发现 B 超显示的乳腺导管扩张程度与乳腺疼痛成正相关。另外，局部产生的一些活性物质刺激神经等因素；由于疼痛是容易受心理暗示的症状，精神心理因素也很重要。至于以前一直认为患者黄体功能不全的假说，补充孕激素并没有取得比安慰剂更好的效果，目前已不被认可。疼痛可表现为胀痛、刺痛、烧灼痛。

二、乳腺增生的疼痛特点

首先的谈一下乳腺增生的疼痛类型。可分为三种： 1、周期性疼痛，约占 70-80%，一般表现为经前期或月经中间的排卵期乳腺胀痛，有的还有少量乳头清水样或淡黄色溢液。2、非周期性疼痛，其中一半是真性乳腺疼痛，约占 10-15%，疼痛与月经关系不密切，可以为胀痛、刺痛或烧灼痛。3、另一半非周期性疼痛是假性乳腺疼痛，是邻近部位的肌肉骨骼疼痛，约占 10-15%。多为肋骨软骨炎，表现为胸骨旁疼痛，可参见我的文章《容易误诊为乳腺疾病的其它病变》；或前锯肌起源区域的肌肉韧带疼痛，疼痛点位于侧胸壁的腋前线附近。严格来说第三种不能算乳腺疼痛，所以只有两种真性乳腺疼痛。

三、乳腺癌内分泌治疗时乳房疼痛的可能原因

1、有可能是假性乳房痛。一般来说，绝经后如果没有激素补充，所谓乳腺疼痛一般就是肌肉骨骼性的疼痛。因此绝经后用服药芳香化酶抑制剂出现的乳腺疼痛，尤其要先到这种可能。绝经前这种可能也存在，这种疼痛对三苯氧胺基本无反应。需要请乳腺专科医生仔细触诊检查，此时 B 超磁共振等影像检查效果并不好。必要时请骨科或胸外科会诊。

2、非周期真性乳腺疼痛。此类患者的疼痛机制中，各种原因导致的乳管扩张的因素占比较大。三苯氧胺治疗反应率为 50-60%，即便长时间用三苯氧胺，依然可能有的患者疼痛不缓解。托瑞米芬是三苯氧胺同类药，情况类似。“大杀器”也不是万能的。

3、周期性乳腺疼痛最常见，三苯氧胺对周期性疼痛的反应率超过 90%，这反过来说明有小于 10%的患者效果是不好的。由于周期性乳腺痛占所有乳腺增生疼痛患者的 70-80%，由此导致的三苯氧胺疗效不佳的患者绝对例数也不算少。

4、不少乳腺癌患者有长期焦虑、恐慌、抑郁等不良情绪。众所周知，这些是加重乳腺增生疼痛症状的重要原因。或觉得元气大伤，加强营养、服用很多保健品。这都会让药物治疗的效果大打折扣。

四、对策

1、假性乳房痛患者，局部注射类固醇激素或局麻药有效，或局部用双氯芬酸(扶他林)等止痛凝胶也可能有效。50% 的患者局部治疗半年后疼痛消失。必要时请胸外科或骨科协助治疗。

2、对于真性乳房疼痛患者，不论是周期性还是非周期性，不论是否在用药，饮食心情调整依然是基本治疗，医生和家属的解释安慰永远都是必要的。可以参考我的文章《乳腺增生的药物治疗原则》。

3、优先考虑的药物：在继续乳腺癌内分泌治疗的同时，可疑选择如下药物：达那唑，有弱雄激素作用，对周期性疼痛效果较好，对非周期疼痛也有效。治疗后黄体酮水平降低，可服药 2-3 月，有效者可减量持续服药半年左右。不良反应包括 30%患者可能闭经；还可能有轻度雄激素效应，如体重增加、多毛、粉刺。溴隐亭，抑制泌乳素分泌。对周期性疼痛效果较好，对非周期疼痛效果稍差。用药周期同丹那唑。不良反应主要是恶心、呕吐、头晕，但不干扰月经。如果患者同时需要更强的乳腺癌内分泌治疗疗效，可以考虑加用促性腺激素释放激素激动剂 GnRHa，如戈舍瑞林等缓释药，该药也可加强三苯氧胺治疗乳腺增生疼痛的效果，一举两得。此时也可把三苯氧胺换成芳香化酶抑制剂。这些药物都不会影响乳腺癌的治疗效果。

4、可以尝试的药物：临床上还有很多药物的疗效没前述药物强大，而且临床研究结论有时相互不一致。临床用药时也可发现同一药物有的患者效果好有的患者差。这也反映了乳腺增生的疼痛机制复杂。上文说的是目前研究认为的主要机制，全部的机制尚未完全阐明。可以尝试应用这些药物，如果效果不好可以更换其他药物继续尝试，找到对具体患者有效的药物。如国内常用的中药组方或中成药，尽量做到辨证施治；月见草油在国外使用比较多，可以尝试；维生素 A、C、E 都有不确定的报道，维生素 B6 抑制泌乳素可能对部分患者有效；补充碘 3-6mg/天对 40%的患者有效；等。这些药物不影响乳腺癌疗效。

5、局部治疗：对于各种药物为无效的顽固性疼痛患者(约占 4%)，一般来说焦虑、恐慌、抑郁、躯体化障碍比较明显，还可以尝试加用抗抑郁药物。如果是乳腺疼痛持续固定于局部，尤其是有“触发点”的疼痛，可以尝试皮质激素加局麻药局部注射；更弥漫的触痛区，可以皮肤外涂扶他林等止疼凝胶；最后一招是乳腺支配神经切断或皮下腺体切除，一般到不了这一步。