文献解读-NEJM发布最新COVID-19死亡率和心血管疾病及ACEI/ARBs药物使用相关研究

原创作者：杨航 凌云鹏教授 北京大学第三医院  心脏外科

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新冠（Covid-19）疫情爆发以来，人们发现病毒损害的脏器不仅仅只有肺脏，其他器官同样容易成为病毒攻击的靶点，已有不少研究证实部分Covid-19患者会发生心肌损伤，其损伤机制仍不甚明确。此外，合并高血压的Covid-19患者是否可以使用ACEI/ARBs类药物同样是学术界讨论的热点。那么心血管疾病和Covid-19究竟有怎样的关联？会增加Covid-19病死率么？Covid-19患者可以使用ACEI/ARBs类药物么？

2020年5月1日，NEW ENGLAND杂志在线发表迄今为止样本量最大的心血管疾病相关的COVID-19研究，题名为：Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19（COVID-19和心血管疾病、药物使用以及死亡率）

文献摘要

背景

2019年新型冠状病毒肺炎（Covid-19）可能对心血管疾病患者产生较普通患者更严重的影响。同时，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）在临床上的潜在有害作用也引起了人们的广泛关注。

方法

依据亚洲、欧洲和北美169家医院的Covid-19患者数据，我们回顾性分析了2019年12月20日至2020年3月15日收治的Covid-19住院患者的心血管疾病和药物治疗与院内死亡率的关系，观察至2020年3月28日，院内死亡或存活出院作为本研究的结局指标。

结果

8910名Covid-19患者中，共有515人院内死亡（5.8%），8395人存活出院。我们发现与住院死亡风险增加独立相关的因素是年龄大于65岁（年龄大于65岁死亡率为10.0%，低于65岁者为4.9%；OR值1.93 95%CI 1.60~2.41）；冠心病（冠心病患者死亡率10.2%，无病者为5.2%；OR值2.70 95%CI 2.08-3.51）、心力衰竭（心衰患者死亡率15.3%，无心力衰竭者5.6%；OR值 2.48 95%CI 1.62-3.79）、心律失常（心律失常患者死亡率11.5%，无心律失常者5.6%；OR值 1.95 95%CI 1.33-2.86）、慢性阻塞性肺疾病（COPD患者死亡率14.2%，无病者5.6%；OR值 2.96 95%CI 2.00-4.40），以及未戒烟（未戒烟患者死亡率9.4%，以前吸烟者或不吸烟者为5.6%；OR值1.79 95% CI 1.29-2.47）。使用ACEI（2.1%vs.6.1%；OR值 0.33 95%CI 0.20-0.54）或使用ARBs（6.8%vs.5.7%；OR值 1.23 95%CI 0.87-1.74）均未发现院内死亡风险增加。

结论

我们的研究证实了先前的观察结果，提示潜在的心血管疾病与Covid-19住院患者的院内死亡风险增加有关。我们的研究结果并未得出使用ACEI或ARBs药物与院内死亡的发生具有有害相关的证据。

研究纳入了亚洲、欧洲和北美的11个国家，169家医院于2019年12月20日至2020年3月15日收治的Covid-19患者（经鼻咽式子确诊病例）数据，截至2020年3月28日研究纳入存活出院患者以及院内死亡患者总计8910例。

收集的信息包括：1.人口统计学信息；2.合并疾病：高血压、糖尿病、冠心病、高血脂、心衰、心律失常、慢性肺阻塞疾病（COPD）、需要免疫抑制的疾病、吸烟史；3.合并用药：抗血小板、胰岛素或口服降糖药、β受体阻滞剂、他汀类药物、ACEI、ARBs。

入选患者平均年龄为49±16岁，40%为女性，白种人占63.5%，黑种人7.9%，拉美人6.3％，亚洲人19.3％。30.5％有高脂血症，26.3％有高血压，14.3％有糖尿病，16.8％为既往吸烟者，5.5％为当前吸烟者。11.3％有冠心病， 2.1％有充血性心脏衰竭，3.4％有心律失常。其它合并症包括慢性阻塞性肺病（2.5％）以及需要使用免疫抑制的疾病（2.8％）。

药物使用情况：ACEI（8.6%），ARBs（6.2％），他汀类（9.7％），β-阻断剂（5.9％），抗血小板剂（3.3％），胰岛素（3.4％），其他降糖药（9.6％）。平均住院日10.7±2.7天，总住院死亡率5.8％（515例）。

图1、2：存活组以及死亡组的人口学、合并症以及药物使用特征对比分析

 应用多因素Logistic回归模型发现：年龄大于65岁，冠心病，充血性心脏衰竭，心律失常，慢性阻塞性肺病，目前吸烟是Covid-19患者发生死亡的独立危险因素。

从图中还能看出：女性、使用ACEI和他汀类药物和死亡结局呈负相关，提示Covid-19患者发生死亡来说：女性、ACEI和他汀类药物可能是一种保护因素。 

图3：死亡危险因素的多因素Logistic回归

解读：Covid-19感染是由病毒表面spike蛋白与人血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合引起的。ACE2主要在II型肺泡细胞中表达，因此Covid-19患者肺部表现最为典型和显著。ACE2在心脏也高度表达，其作用是抵消高血压、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化等因素导致的血管紧张素II在肾素-血管紧张素系统中的过度激活。心血管疾病患者的ACE2水平相对较高，有学者认为这是心血管疾病患者Covid-19患病率高的可能机制之一。

研究中指出：一些心血管病如冠心病，充血性心脏衰竭，心律失常是COVID-19患者发生死亡结局的独立危险因素。其主要原因可能为：COVID-19感染后可造成严重的炎症风暴事件，其一方面可以促进血栓形成和心肌梗死发生，另一方面是病毒或炎症可以直接导致心肌损伤，这些影响对于存在基础病变的心血管病患者来说可能尤为明显。

ACEI类药物的使用一直在学术界争议不断，其原因在于：有研究指出ACEI类药物可能会增加ACE2的表达，部分学者认为可能对Covid-19患者带来潜在危险，然而截至目前，本研究以及越来越多的循证医学证据表明：ACEI类药物不会增加Covid-19患者发生死亡等不良结局的风险。

总结：本研究是迄今为止样本量最大的心血管疾病相关的COVID-19研究，揭示了三方面COVID-19患者发生死亡的独立因素：1.高龄、2.心血管疾病（冠心病，充血性心脏衰竭，心律失常）、3.肺部疾患（COPD、吸烟史）。同时，本研究并未发现ACEI/ARBs类药物会增加Covid-19患者死亡风险，为Covid-19合并心血管疾病患者合理应用降压药物提供了新的依据。

 

参考文献：

1.     Mehra MR, Desai SS, Kuy S, et al. Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19[J]. The New England Journal of Medicine, 2020

2.     Keidar S, Kaplan M, Gamliellazarovich A, et al. ACE2 of the heart: From angiotensin I to angiotensin (1–7)[J]. Cardiovasc Res, 2007, 73(3): 463-469

3.     Clerkin K J, Fried J A, Raikhelkar J, et al. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Cardiovascular Disease[J]. Circulation, 2020.

4.     Chen R, Liang W, Jiang M, et al. Risk factors of fatal outcome in hospitalized subjects with coronavirus disease 2019 from a nationwide analysis in China[J].Chest ,2020.

5.     Kwong J C, Schwartz K L, Campitelli M A, et al. Acute Myocardial Infarction after Laboratory-Confirmed Influenza Infection[J]. The New England Journal of Medicine, 2018, 378(4): 345-353