医生为什么建议我参加新药临床试验？
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殷欣
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我的主治医生今天和我谈话，建议我参加癌症新药临床试验，这不是让我做“小白鼠”吗？还是我病入膏肓，无药可治了呢！不要慌，我们今天来谈一谈癌症新药临床试验。
随着肿瘤基础和临床研究的发展以及科学界对肿瘤治疗理念的不断更新，越来越多的抗癌新药被研发，癌症患者可以通过参加临床试验获得免费使用最新抗癌药物的机会。在欧美发达国家，许多癌症患者十分积极地参加抗癌新药临床试验，常常在就诊时主动问医生有没有适合自己的临床试验。但在国内，临床试验在我国公众中的认知度偏低，而且由于受传统观念影响，认为临床试验就是拿患者做试验，对参加试验有偏见和抵触情绪。那问题来了，参加新药临床试验真的是在做“小白鼠”吗？
什么是新药临床试验？
首先，我们来了解一下什么是新药临床试验。简单的来说，新药临床试验就是一项医学研究，目的是确定一种新的药物或者一项治疗方法是否安全和有效。临床试验在所有的新药研发过程中都是必不可缺的重要环节。现在任何一个处方或者非处方药物，它的疗效，使用方法及副作用都经历过临床试验的验证，国家审批通过后才能上市。
临床试验必须恪守一条最高准则，那就是“病人的利益高于科学，医学利益” 。所有的临床试验均是在按照我国药品食品监督管理局颁布的《药物临床试验质量管理规范》的要求下进行的。实际上，能够正式进入临床试验的药物前期已经进行了大量的细胞和动物试验，其安全性和有效性得到初步验证。从这个角度上说，临床试验的受试者不是在做“小白鼠”。
在所有的临床试验开始之前，都需要报伦理委员会审批，伦理委员会对该项试验是否能够保障患者权益并且有足够的安全预防措施进行评估，以保护受试者的安全。参加试验是患者的自愿行为，任何人都不能强迫，参加临床试验过程中，患者的权益会得到充分的保障。即使患者参加临床研究而且入组了，也可以随时无条件退出。
参加新药临床试验，能给我带来什么好处？
1 所有有效的抗肿瘤新药在获批上市之前，都需要进行1-4期的临床试验，耗时长达十余年时间。而且，中国药监管理部门规定，国际上已经上市的药物仍需在中国完成注册临床研究后才可批准上市。如此一来，我们的中国的癌症患者使用新药的时间比欧美国家患者晚数年。对于癌症患者来说，时间就是生命！目前国内开展的很多临床试验都是国外已经确认过疗效的新药对比国内传统的标准治疗，期待在中国获批上市或者拓展新的适应症。如果参加这种类型的新药临床研究，就可以第一时间在国内免费体验国外最先进的治疗方案，何乐而不为呢？近两年在肿瘤领域中新兴的PD-1相关的免疫治疗就是很好的例子。
2 治疗获益的同时，大大减轻了癌症患者沉重的经济负担。在很多设有对照药物的临床试验中，和“试验药物”做对照的往往是疗效已经肯定的“标准治疗药物”。因此，无论进入试验组还是对照组，患者都能够得到有效的治疗，而且药物是免费提供的，会为患者节省大量的医疗费用。比如，在晚期肝癌患者中进行的国际多中心的REFLECT 临床研究，试验组药物是仑伐替尼，而对照组药物为索拉非尼，无论使用哪一种药物，患者都有很好的临床获益。有些临床试验不仅仅药物免费赠送，就连血液及影像检查及随访也是免费的，还会给予车费住宿补贴等，大大减轻了癌症患者的经济负担。
3 主持肿瘤新药临床研究的研究者，大多是肿瘤领域权威的重磅级专家，参加其主持的临床试验意味着能够得到其带领的临床团队全面、细致的关心和照顾。因为既然是试验就需要获得试验结果，试验结果的收集需要医生更加关注患者每次检查报告，仔细对比病情的变化，一有特殊情况发生，就会马上记录并判断分析出现此结果的原因，并及时调整治疗方案，这样对于患者而言就是得到专家团队加倍的关心和照顾。
4 对于一些特殊或者少见的疾病类型，现有治疗方案有限或者常规治疗失败的患者而言，临床试验是最好的选择。例如，对于不能手术切除的晚期胆管癌，目前我国批准的标准治疗方案为化疗（顺铂或奥沙利铂为基础的GP/GEMOX方案），但化疗有效率并不理想。目前国内尚无上市获批的靶向药物及免疫治疗药物，这时参加临床试验意味着能够免费应用国际最前沿的新药疗法，给自己带来新的希望。
5 参加临床试验的患者可以从医生那里充分地了解当前国际上针对自己的疾病的治疗水平和最新进展，以及疾病预后的相关信息，对疾病做到“知己知彼”，还能与参加临床试验同类疾病的患者沟通交流，分享治疗经验，携手应对疾病的挑战。
参加新药临床试验有风险吗？
1 尽管很多新药在理论上设计合理，临床前的各种动物实验有较好的疗效，但作用于人体试验研究中，每个人的治疗效果不会相同，也可能达不到预期。如果临床试验的医生判定药物疗效不佳，会及时告知患者，患者可以退出研究，更换治疗方案。
2 俗话说，“是药三分毒”，任何已经上市或者未上市的药物都有副反应，新药临床试验当然也不是百分百安全，可能出现各种不良副反应。因此，患者及其家属要有充分的思想准备，除积极配合医生做好各项指标的严密监测，也要积极配合医生处理可能发生的副反应。
符合什么条件能参加新药临床试验？
简单地说，满足临床试验要求的患者可以参加临床试验。具体而言，每个临床试验都有具体的方案，有详细的“入组标准”和“排除标准”。允许受试者参加某项临床试验的条件称为“入组标准”，而排除某些患者参加临床试验的条件称为“排除标准”。这些标准根据年龄，性别，疾病类型，分期和既往治疗史等医学条件进行定义。在每个受试者参加试验前都会进行详细的筛选，只有符合标准筛选成功的患者，才能参加临床试验。
我决定参加临床试验，应该怎么做？
首先，需要对临床试验的基本信息进行了解。比如试验目的是什么? 试验属于哪种类型，治疗性还是预防性? 与目前接受的治疗相比，试验的治疗方案可能带来的获益和风险分别是什么? 试验结果是否会提供给您？是否影响日常生活? 治疗需要持续多长时间？过程中是否需要住院？试验的相关费用由谁支付等等。
其次，确认临床试验尚处于可招募受试者的阶段。国家食品药物监督管理总局在各个省份都设有新药临床研究中心。每项临床试验都会有设定具体的入组病例数，一旦达到预设目标后便会结束入组。
然后，自我判断是否初步满足受试者合格要求，如年龄，疾病类型，分期，治疗史等。一般而言，临床试验都是在国内知名的大医院通过伦理批准后进行。如有意向参加临床研究，建议整理好详细的就医资料，按时间顺序概括疾病的发展和治疗过程，提供重要的病理报告，近期的血常规，肝肾功能，CT或磁共振或PET-CT检查给负责该项试验的医生参考。
希望参与临床试验的患者可以通过网络平台、医生或者病友处来获取相应的临床试验的信息，然后再咨询负责该项试验的医生或其团队成员，了解此项试验是否能给自己带来益处，开展临床试验的医院是否具备相应的资格，再决定是否参与。
结语
任何一项临床试验的进行都是人类向真理迈进的一次尝试。《赫尔辛基宣言》中提到，“医学的进步是以研究为基础的，这些研究最终一定会包括涉及人类受试者的研究。”新药临床试验开展的目的是使患者通过治疗获得最长的生存，并不断地推动医学的进步。美国国立综合癌症网络（NCCN）指出，对于那些生命已受到威胁的肿瘤患者而言，在临床试验中可以得到最佳治疗，特别鼓励癌症患者参加临床试验。
近些年由于中国临床研究者的不懈努力，中国肿瘤临床治疗已经基本与国际的接轨，国内一些知名的研究中心已经可以同步参加全球范围的研究项目，这使得我们很多癌症患者可以在第一时间接受国际先进的抗癌治疗方案。期待更多的中国癌症患者能够在参与新药临床研究中获益。
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殷欣
主任医师
复旦大学附属中山医院
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文章 肿瘤免疫治疗之误区知多少
我经常在门诊时，遇到全国各地来上海求诊的肿瘤患者。像最近，遇到的一个河南的病人，是专业搞 IT 的年轻人，只有三十来岁。原本有乙肝，不过从没发过肝炎。由于工作繁忙，经常加班熬夜，不大体检。最近，他老觉得走路没力气，吃饭不香，晚上躺在床上，右腹部还觉得有点胀。在当地医院检查，发现了一个“娃娃头”大小的肿瘤，还出现了血管淋巴结转移，确诊了肝癌。 这么大的肿瘤，显然开不了刀了，怎么办呢？他发挥自己的专业特长，上网查了各种资料，决定用最新的“免疫治疗”。他和我说，他查资料总结的经验是：免疫治疗“没副作用，效果还好”。于是，就在当地打了两针“PD-1”抗体针。果然，打了针后，他没发觉自己有什么异常，该吃吃该喝喝，心里暗自庆幸，还好没做化疗，否则头发掉光，整天呕吐，躺在床上爬不起来，人都蔫了。3 天前，他寻思着准备打第三针，早起照镜子发现眼睛有点泛黄，去医院抽了个血，结果肝功能指标胆红素超了 3 倍多，转氨酶超了 5 倍多，肿瘤不但没缩小，还大了 2 厘米，这是怎么回事？免疫治疗真的“没副作用”“效果好”吗？ 今天我和大家来谈一谈肿瘤免疫治疗的误区 误区一：免疫治疗就是提高免疫力，没啥副作用 这是我的老病人在门诊待诊区，和新病人交流免疫治疗的“经验之谈”。的确，很多的病人，每两周或者三周打一次“PD-1”抗体针，1 个小时吊完针，还能自己开车回家，自我感觉良好。实际上，免疫治疗药物和其他抗肿瘤治疗药物一样，都有副作用。而且，免疫治疗的副作用，可以说，比其他抗肿瘤药物更为广泛而且隐匿。 为什么免疫治疗副作用更加广泛？ 这要从免疫治疗的作用原理说起。以 PD-1 抑制剂为代表的免疫治疗药物之所能起效，是因为它能特异地激活我们自身的免疫细胞，杀灭“坏分子——肿瘤细胞”。如果机体免疫系统在 PD-1 治疗后，仍然保持平衡状态，就能杀死坏的细菌病毒和癌细胞，而不影响机体正常的细胞。然而，一旦免疫细胞被“过度激活”后，就会“六亲不认”，对人正常组织的细胞也造成伤害，这就产生了副作用。 大家可能都听说过红斑狼疮，类风湿性关节炎这些毛病，这些就是属于“自身免疫性疾病”的范畴。自身免疫性疾病的本质，就是免疫系统被过度激活，开始攻击正常的细胞和器官。看到这里，你应该明白了，由于肿瘤免疫疗法的核心，通常都是短期内激活免疫系统，因此或多或少会带来一定的副作用。使用 PD-1 抗体常见的毒性包括皮肤毒性，甲状腺毒性，胃肠道毒性，肝毒性，肺毒性等等，最严重的是心脏毒性，它的使用需要严格的监控和不良副反应的规范管理。 但我要仍然要强调一下，相比化疗，甚至相比很多靶向药物，PD-1 为代表的免疫治疗整体副作用发生率较低，大家不用过于恐慌。我们文中开头那个年轻患者，就是发生了肝毒性——自身免疫性肝炎。这种情况在免疫治疗总人群发生率约 5%-10%，还是比较低的。 误区二：免疫治疗前简单查个血，肝肾功能好就能打针 前面我已经强调了，免疫治疗副作用广泛，不能只查血常规，肝肾功能就打针。我们日常的诊疗中，都需要进行多项指标的检查，包括血常规，肝肾功能，自身抗体，激素水平，心肺功能等评估，需要排除自身免疫性疾病及严重的心肺功能障碍，才能启动免疫治疗。除了第一次免疫治疗前的基础评估外，每次打针前，都要进行心电图，血检的随访及药物副作用的全面评估。一旦出现不良反应，能够及时发现和干预，一般不会造成严重的后果。如果盲目用药而不进行规范的随访，发生自身免疫性肺炎、肝炎甚至心肌炎，非常危险，甚至会危及生命。我们就曾遇到过 PD-1 引起的自身免疫性心肌炎，虽然这种情况罕见，发病率只有万分之几，但一旦发生情况就非常严重，会引起患者心脏功能衰竭，死亡率高达 50%，在 ICU 里抢救这样的患者，就像在和死神赛跑。 误区三：免疫治疗这么贵，用了肿瘤就能缩小。 这又是一个误区。虽然免疫治疗最近几年在多种实体肿瘤上取得了不错的疗效，也获批了适应症，但在不同类型的肿瘤中，疗效还是有不小的差异。以原发性肝癌为例（主要指肝细胞癌），无论是进口还是国产的 PD-1，单药应用治疗有效率都不超过 20%，大都在 13%-17%之间。也就是说，单药使用 PD-1 抗体，5 个患者当中，可能只有 1 个患者使用后肿瘤缩小。大部分患者，需要联合靶向药物一起治疗，能够大大提高免疫治疗的有效率。经过一定时间的免疫治疗后，仍然有部分患者出现治疗耐药，肿瘤再次进展。这时建议大家参加新药临床研究，尤其建议参加国际多中心的临床研究，能够有机会使用国际上最前沿的抗癌药物进行治疗，最大限度地延长生存。 结语 肿瘤免疫治疗作为癌症治疗的一把利器，有利也会有弊。它对抗肿瘤的效果我们有目共睹，但也不能忽视其副作用，盲目使用。唯有对免疫治疗的疗效和副作用具有分认识，进行规范治疗，规律随访，才能够给肿瘤患者带来最好的生存获益。
殷欣
主任医师
复旦大学附属中山医院
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文章 介入治疗专题三：桡动脉（手）入路肝癌介入治疗
什么是肝动脉化疗栓塞术？ 众所周知，肝动脉化疗栓塞术（TACE,介入治疗）是肝癌治疗中广泛采用的治疗手段。在我国，约有70%以上的肝癌患者在肿瘤的各个阶段接受过介入治疗。介入治疗采用细长的导管选择性或超选择性插入到肝脏肿瘤供血动脉，经该导管注入适量的化疗药物和栓塞剂切断肿瘤血供和营养，使肿瘤缺血而发生坏死。自1978年肝癌介入治疗开展以来，得到了非常广泛的运用，成为不能手术切除的中晚期肝癌患者的主要治疗策略，能够控制肿瘤进展，延长生存期。 传统的肝动脉化疗栓塞术——经股动脉入路 传统的方式是通过腿部（腹股沟）的股动脉穿刺插管至肝动脉，在肿瘤血管处注射化疗药物及栓塞剂，封堵肿瘤血管，诱导肿瘤坏死。股动脉具有血管直径粗、路径较直的特点，由此插管可轻易送入导管，进而到达全身各部位的目标血管，是最常用且操作简便的血管入路。由于股动脉穿刺点位于活动度交大的髋关节部位，且股动脉压力较高，因此在介入治疗后，患者需进行股动脉压迫长达8小时以上，并保持卧床，给患者术后进食、排便等带来困难。此外，股动脉入路介入术可能会出现穿刺部位血肿、假性动脉瘤等并发症，严重者需要进行手术治疗，缝合未能闭合的穿刺点。对于既往有静脉血栓的高危患者，术后卧床制动可能促进血栓形成，甚至发生肺栓塞等严重并发症。而对于在术前使用抗凝/抗血小板药物的患者，为避免手术部位出血，需要在术前停药一段时间并进行肝素桥接治疗，延长了患者的住院时间。 新兴的介入术式——经桡动脉（手）入路 1992年Kiemeneij教授首次选择桡动脉作为入路进行冠状动脉介入治疗并取得了成功。此后，桡动脉入路的血管介入成为了股动脉入路技术的重要补充，在心脏介入治疗中已得到广泛应用。近年来，经桡动脉入路的外周血管（除心血管之外）介入术在世界范围内逐步开展，中山医院肝肿瘤内科在国内较早开展了经桡动脉入路肝癌介入治疗，至今已完成桡动脉入路TACE术逾600例，积累了丰富的手术操作经验。经桡动脉入路的介入治疗，其相较于经股动脉入路，具有以下优点： 1.术后不需要腿部的制动和压迫，仅需手腕部专用压迫器压迫桡动脉穿刺点4小时左右。 2.无需8小时以上卧床，手术完成后患者行动自如，舒适度得到了明显提高。 3.桡动脉入路穿刺相关并发症较股动脉入路更少。 4.由于术后无需制动，降低患者发生深静脉血栓/肺栓塞的风险。 5.口服抗凝药物或抗血小板药物患者术前无需停药，避免了停药可能引起的心脑血管意外。 经桡动脉入路肝癌介入新技术，具有手术损伤小、术后舒适度高、护理简单、不影响患者生活质量的特点，实现了肝癌介入治疗的精细化，微创化，充分体现了通过改进手术操作方式加速患者术后康复的治疗理念。
殷欣
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文章 肝癌介入治疗专题一：什么是肝癌介入治疗？
我们常说的肝癌介入治疗，也叫肝动脉化疗栓塞术（TACE 术），是在不开刀的情况下，在皮肤上做 3-5 毫米的切口，经大腿的股动脉或者手腕处的桡动脉插管至肝动脉，将化疗药物、血管栓塞剂注射入肿瘤血管的一种微创治疗方法。 广大病友看到这里可能觉得比较疑惑，介入手术为了杀死肝癌细胞，把肝的动脉血管堵上了，正常的肝不会缺血坏死而受影响吗？实际上，介入治疗控制肝癌的原理在于： 90%原发性肝癌的营养血管都来自肝动脉，而正常肝组织的营养血管来源于肝脏的门静脉，我们就利用肝癌和正常肝组织的血管供应差异，选择性栓塞肿瘤动脉血管，“断其粮道”，“饿死”肿瘤。肝癌介入治疗从上世纪 70 年代开展至今，已经几十余年，其对肝癌的治疗疗效已得到充分的肯定。 介入治疗肝癌的优点在于： 通过肝动脉选择性灌注化疗药物，化疗药物浓度较静脉化疗高数十倍，毒性却比全身化疗小，通过碘油，明胶海绵等栓塞剂阻断肿瘤血供，双管齐下疗效好。介入术后疗效好的患者甲胎蛋白迅速下降，肿块缩小，疼痛减轻； 介入手术属于微创治疗，局部麻醉即可，手术切口只有几毫米，高龄及体弱的患者也能进行。 大部分患者介入术后恢复较快，治疗耐受性较好，4-6 周左右即可重复治疗； 介入治疗费用较低，部分不能手术切除的大肝癌，经过介入治疗肿瘤缩小后，可以进行手术切除； 哪些患者适合介入治疗？ 不能手术切除的中晚期原发性肝癌患者。由于肝癌起病隐匿，早期没有任何症状，大部分患者确诊时肿瘤直径较大，且多伴有肝内血管侵犯或远处转移，失去了手术切除的治疗机会。这部分患者是接受介入治疗的主要人群。 转移性肝癌患者，如结肠癌肝转移，胃癌、胰腺癌肝转移的患者，肝内肿瘤超过 5 厘米或多发性的肿瘤无法手术切除，局部介入治疗联合化疗、靶向治疗能够显著提高肿瘤控制率。 虽然可以手术切除，但由于其他原因(如高龄、严重肝硬化等)不能或不愿接受肝癌手术的患者。 肝癌切除术后，病理提示有复发高危因素，需要预防术后肿瘤复发的患者。 肝癌介入治疗要做几次？疗程如何？ 肝癌并不是那么容易对付，在做完一次介入治疗后，4-6 周需要进行影像学（CT 或者磁共振），部分肿瘤负荷较小的患者，可以控制很好，不需要进一步治疗。 对于肿瘤较大、肿瘤数量较多的肝癌患者，尤其是巨块型肿瘤，一次介入治疗药物的填塞无法填充整个肿瘤组织，需要分疗程注射。因为药物缺失的癌组织肯定会继续存活并生长，而处于“饥饿”边缘但未完全坏死的肿瘤细胞非常狡猾，会分泌促进“长血管”的生长因子，新长出营养血管保障生存，这种情况下，患者就需要重复进行介入治疗，从新长的血管里给肝癌补充药物，再把新长的血管堵塞，类似“打补丁”。因此，每个患者介入需要做几次，和自身的肿瘤大小，数目，治疗后肿瘤存活情况，新生血管的情况都相关性，没有固定的疗程。是否需要进行重复介入治疗需要治疗医生根据术后复查的情况判定。 对于不能手术切除的肝癌患者而言，介入治疗是目前使用最广泛的治疗方法，对于已经行肿瘤切除术但具有复发高危因素的患者而言，术后辅助性介入能够降低肝癌的复发风险。介入作为一种局部治疗肿瘤的方案，需要配合靶向治疗、免疫、放疗等不同治疗措施，更好地提高综合治疗疗效。
殷欣
主任医师
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文章 解读肝癌免疫治疗
一、 什么是肿瘤分子靶向治疗？ 肿瘤分子靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经研究明确的促进肿瘤生长的靶点（该靶点可以是肿瘤细胞表面或内部的蛋白分子，也可以是基因片段）来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地结合该靶点发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不影响肿瘤周围的正常组织和细胞。一般而言，靶向药物能够在分子水平抑制肿瘤生长和肿瘤血管生成，因此具有特异性强、疗效明确、患者耐受性较好，毒副反应较小的优点。 二、分子靶向治疗药物的靶点在哪里？ 肿瘤靶向药物研发的关键环节就是寻找药物治疗的靶点，即找到肿瘤组织与正常组织的不同之处，主要有以下几种方法：一是寻找在肿瘤细胞中表达而在正常的细胞中不表达的蛋白，尤其是一些对肿瘤的生长和转移有促进作用的蛋白。例如，在肝癌中，血管内皮生长因子受体（VEGF）在肝癌细胞表面高表达，靶向药物索拉非尼能够靶向作用 VEGF 受体，抑制肿瘤细胞增殖及新生血管形成；另一类靶点是肿瘤细胞内发生了异常突变的蛋白，这些异常表达的蛋白促使正常细胞发生“永生化”而变成肿瘤细胞。例如，在黑色素瘤中，与细胞分裂相关的蛋白 BRAF 会发生 BRAF V600E 的突变从而使细胞异常分裂而发生恶性转化。靶向药物维罗非尼就是针对这一蛋白的突变，被用于治疗有 BRAF V600E 突变的转移性黑色素瘤患者。另外，人体细胞在外界多方面因素的作用下会出现基因突变和染色的异常，产生一些融合基因（两段不同基因融合），这些融合基因的产物叫融合蛋白，融合蛋白能够促进正常细胞的恶性转化，因此也成为了靶向药物的治疗靶点。例如 BCR-ABL 融合蛋白在白血病细胞中出现，靶向药物格列卫是靶向 BCR-ABL 融合蛋白的治疗药物。 三、分子靶向药物分类有哪些？ 靶向药物可以分为两大类：小分子药物和单克隆抗体。小分子药物可以穿过细胞膜进入细胞的内部，因此一般作用于肿瘤细胞内部的靶蛋白或靶基因。而单克隆抗体相对较大，不能进入肿瘤细胞内，一般作用于肿瘤细胞膜表面的靶点。 四、分子靶向治疗与化疗有什么区别？ 20 世纪 40 年代，抗叶酸剂和氮芥类药物的应用开启了肿瘤化疗时代。肿瘤靶向治疗与传统的化疗相比有很大的不同：首先，作用范围不同：靶向治疗通过肿瘤相关的靶点发挥作用，不仅精准，而且比较温和、副作用小，患者可以在家中服药治疗，因而更加方便；而绝大多数化疗药物攻击的是体内增殖较快的细胞。化疗药物进入体内后，除了杀伤肿瘤细胞，也会损伤许多增殖较快正常细胞，比如血细胞、头发、胃肠道黏膜细胞等。因此化疗患者会出现脱发、恶心、呕吐、白细胞下降等副反应。第二，发挥作用的途径不同：靶向治疗在分子水平与肿瘤细胞的目标靶点相互结合，发挥抗肿瘤效应。化疗药物主要在细胞水平发挥杀伤肿瘤的作用。第三，作用机制存在差异：靶向治疗药物主要抑制细胞生长，转移或新生血管形成，而传统化疗药物则具有直接杀伤处于增殖阶段的肿瘤细胞的毒性。 五、分子靶向治疗的局限性 靶向治疗药物虽然在一些肿瘤的治疗取得了令人满意的疗效，但并不是万能的，也不能取代现有的其他抗肿瘤治疗方法。当靶蛋白或靶基因在肿瘤中再次发生突变时，靶向药物就不能靶向杀伤肿瘤，出现继发性耐药。此外，单用肿瘤分子靶向治疗无法完全抑制肿瘤细胞生长，需要联合其他的治疗手段提高治疗疗效。例如，在肝细胞癌中，将抗肿瘤血管生成的分子靶向治疗药物安维汀联合阿替利珠单抗（PD-L1，一种免疫治疗抗体）能够获得更好的疗效。 结语 目前，肿瘤分子靶向治疗处于抗肿瘤药物开发的前沿，也是肿瘤精准治疗、个体化治疗的基石。越来越多的新型分子靶向药物被批准上市，还有一大批具有良好应用前景的新型靶向药物处于临床试验阶段。随着药物不断研发，将会有越来越多疗效更佳、毒副作用更小的靶向药物面世，为肿瘤患者带来福音。
殷欣
主任医师
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文章 肝癌介入治疗之专题二：揭秘肝癌介入治疗之大不同
在上个专题，我和广大病友们科普了什么是肝癌介入治疗，这次的专题中，我要和大家谈一谈临床常用的肝癌介入治疗的四种类型。 一、传统肝动脉化疗栓塞术（c-TACE） 传统介入治疗在临床中应用最为广泛，采用的栓塞药物主要为超液化碘油以及明胶海绵颗粒。手术过程中医生将导管从股动脉或桡动脉插入到肝动脉，先进行动脉造影，清晰显示肝脏病灶及其血供情况，再选择性插入肿瘤供血动脉后，灌注一部分化疗药物如氟尿嘧啶，奥沙利铂，再将另一部分化疗药物与超液化碘油混合成乳剂进行栓塞，达到诱导肿瘤缺血坏死的效果。 二、DC-Bead 载药微球介入术（DEB-TACE） 载药微球栓塞化疗（DEB-TACE）治疗肝脏原发及转移性肿瘤，包括原发性肝癌和各种肝转移性肿瘤。DC-Bead 载药微球介入与传统介入治疗手术方式类似，医生通过肝动脉造影造影仔细地辨别肿瘤的每一条供养动脉，予以精准定位，将表阿霉素（原发性肝癌）或伊利替康（结肠癌肝转移）载入 DC-Bead 微球之中，缓慢注射推送，确保微球颗粒精准阻塞每一条供养动脉。进入肿瘤血管的微球颗粒在肿瘤内部缓慢释放化疗药物，使癌细胞受到精准打击，而非癌细胞组织受化疗药物的影响则降到最低，能够保持术后良好的肝功能。DEB-TACE 需要标准化的缓慢注射治疗，对手术者的耐心与细致要求比较高，手术时间也长于传统 TACE，通常需要 1-2 小时。 三、肝动脉化疗灌注术（HAIC） 肝动脉灌注化疗并不是一项肝癌介入治疗的新技术，实际上，它最初主要用于肠癌肝转移患者，近两年来，肝动脉化疗灌注治疗晚期肝癌患者在全国各地得到广泛开展。肿瘤病友们最常接触的化疗，是静脉化疗，药物从胳膊上的静脉血管滴入。化疗药物会先会从外周静脉进入心脏，再被心脏泵到主动脉里，然后经由主动脉分流到全身各个脏器、各个组织中，包括肿瘤组织。我们可以看到，为了让化疗药物从静脉进入心脏最后分布到各个器官最后进入肿瘤里，绕了一个大弯，路途中化疗药物的浓度也被层层稀释，给其他没有肿瘤的器官和组织带来了不可避免的伤害。肝动脉灌注化疗直接避免了绕弯路，将化疗药物缓慢泵入供应肿瘤组织的血管里，病灶局部药物浓度最高可达外周静脉化疗的数十甚至上百倍, 使其具有肿瘤局部控制率高，全身副反应小的优势。 四、经动脉导管放疗栓塞术（TARE） 动脉导管放疗栓塞术也称为选择性内放射治疗（SIRT），是一种通过向肝脏肿瘤血管注入放射性微粒球（如钇-90），以达到在肿瘤局部实现内放射性的新疗法。放疗栓塞术一方面通过微球颗粒实现了对肿瘤血管的栓塞，另一方面通过进入肿瘤内部的微球，慢慢地释放出辐射能量，杀灭附近的癌细胞，使肿瘤组织接收较高的放射剂量，而正常肝组织和身体的其他器官只接受到较低的放射剂量，达到疗效高、副作用少的治疗功效。选择性内放射治疗治疗价格非常昂贵，国外部分国家及香港虽然有开展，但尚未得到 FDA 批准，国内目前还尚未开展。 近年来，肝癌介入治疗技术日新月异，每时每刻都在发生着改变。复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科自 1978 年就在全国率先开展肝癌介入治疗，累积了数万例的原发性肝癌、肝转移瘤的介入治疗经验，每年开展介入治疗 5000 例次，积累了大量肝癌介入治疗经验，疗效及安全性得到了国内外同的广泛认可，希望能为更多的肝癌患者提供个体化精准治疗，改善肝癌患者的预后。
殷欣
主任医师
复旦大学附属中山医院
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文章 什么是肿瘤分子靶向治疗？
一、 什么是肿瘤分子靶向治疗？ 肿瘤分子靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经研究明确的促进肿瘤生长的靶点（该靶点可以是肿瘤细胞表面或内部的蛋白分子，也可以是基因片段）来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地结合该靶点发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不影响肿瘤周围的正常组织和细胞。一般而言，靶向药物能够在分子水平抑制肿瘤生长和肿瘤血管生成，因此具有特异性强、疗效明确、患者耐受性较好，毒副反应较小的优点。 二、分子靶向治疗药物的靶点在哪里？ 肿瘤靶向药物研发的关键环节就是寻找药物治疗的靶点，即找到肿瘤组织与正常组织的不同之处，主要有以下几种方法：一是寻找在肿瘤细胞中表达而在正常的细胞中不表达的蛋白，尤其是一些对肿瘤的生长和转移有促进作用的蛋白。例如，在肝癌中，血管内皮生长因子受体（VEGF）在肝癌细胞表面高表达，靶向药物索拉非尼能够靶向作用 VEGF 受体，抑制肿瘤细胞增殖及新生血管形成；另一类靶点是肿瘤细胞内发生了异常突变的蛋白，这些异常表达的蛋白促使正常细胞发生"永生化"而变成肿瘤细胞。例如，在黑色素瘤中，与细胞分裂相关的蛋白 BRAF 会发生 BRAF V600E 的突变从而使细胞异常分裂而发生恶性转化。靶向药物维罗非尼就是针对这一蛋白的突变，被用于治疗有 BRAF V600E 突变的转移性黑色素瘤患者。另外，人体细胞在外界多方面因素的作用下会出现基因突变和染色的异常，产生一些融合基因（两段不同基因融合），这些融合基因的产物叫融合蛋白，融合蛋白能够促进正常细胞的恶性转化，因此也成为了靶向药物的治疗靶点。例如 BCR-ABL 融合蛋白在白血病细胞中出现，靶向药物格列卫是靶向 BCR-ABL 融合蛋白的治疗药物。 三、分子靶向药物分类有哪些？ 靶向药物可以分为两大类：小分子药物和单克隆抗体。小分子药物可以穿过细胞膜进入细胞的内部，因此一般作用于肿瘤细胞内部的靶蛋白或靶基因。而单克隆抗体相对较大，不能进入肿瘤细胞内，一般作用于肿瘤细胞膜表面的靶点。 四、分子靶向治疗与化疗有什么区别？ 20 世纪 40 年代，抗叶酸剂和氮芥类药物的应用开启了肿瘤化疗时代。肿瘤靶向治疗与传统的化疗相比有很大的不同：首先，作用范围不同：靶向治疗通过肿瘤相关的靶点发挥作用，不仅精准，而且比较温和、副作用小，患者可以在家中服药治疗，因而更加方便；而绝大多数化疗药物攻击的是体内增殖较快的细胞。化疗药物进入体内后，除了杀伤肿瘤细胞，也会损伤许多增殖较快正常细胞，比如血细胞、头发、胃肠道黏膜细胞等。因此化疗患者会出现脱发、恶心、呕吐、白细胞下降等副反应。第二，发挥作用的途径不同：靶向治疗在分子水平与肿瘤细胞的目标靶点相互结合，发挥抗肿瘤效应。化疗药物主要在细胞水平发挥杀伤肿瘤的作用。第三，作用机制存在差异：靶向治疗药物主要抑制细胞生长，转移或新生血管形成，而传统化疗药物则具有直接杀伤处于增殖阶段的肿瘤细胞的毒性。 五、分子靶向治疗的局限性 靶向治疗药物虽然在一些肿瘤的治疗取得了令人满意的疗效，但并不是万能的，也不能取代现有的其他抗肿瘤治疗方法。当靶蛋白或靶基因在肿瘤中再次发生突变时，靶向药物就不能靶向杀伤肿瘤，出现继发性耐药。此外，单用肿瘤分子靶向治疗无法完全抑制肿瘤细胞生长，需要联合其他的治疗手段提高治疗疗效。例如，在肝细胞癌中，将抗肿瘤血管生成的分子靶向治疗药物安维汀联合阿替利珠单抗（PD-L1，一种免疫治疗抗体）能够获得更好的疗效。 结语 目前，肿瘤分子靶向治疗处于抗肿瘤药物开发的前沿，也是肿瘤精准治疗、个体化治疗的基石。越来越多的新型分子靶向药物被批准上市，还有一大批具有良好应用前景的新型靶向药物处于临床试验阶段。随着药物不断研发，将会有越来越多疗效更佳、毒副作用更小的靶向药物面世，为肿瘤患者带来福音。
殷欣
主任医师
复旦大学附属中山医院
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文章 介入治疗专题四：传统介入VS.载药微球介入
在上个专题，我和广大病友们科普了肝癌介入治疗的四种类型。在这个专题中，我和大家谈一谈临床中应用最广泛的传统介入（c-TACE）及新型的载药微球介入（DEB-TACE）的临床适应症。 一、两种介入方法的比较 二、临床适应症 c-TACE 1 传统介入适合肝癌切除术后需要预防复发治疗患者。对于有肿瘤复发高风险的患者，肝癌切除术后1-2个月推荐预防性介入治疗。介入手术中医生会进行肝动脉造影，观察肝内是否还存在可疑的肿瘤，并适当灌注化疗药物及少量碘油“清扫”潜伏在肝里的肿瘤细胞； 2 适合肝功能良好，血供较丰富的原发性肝癌，尤其适合巨块型肝癌及多发性肝癌，肿瘤体积小于70%肝脏体积。对于合并门静脉癌栓的患者，要求门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但代偿性侧支血管形成； 3 肝肿瘤破裂出血的患者，实施急诊栓塞止血治疗； 4 原发性肝癌接受肝切除术或肝移植手术前的降期治疗； 5 血供较丰富的转移性肝癌 DEB-TACE 载药微球与传统介入治疗相比，对于以下情况的患者更加适合： 1 肝硬化较重（Child-Pugh B），患者体力状况较差（ECOG 0-2分），对化疗药物耐受差的原发性肝癌患者； 2 中等肿瘤负荷（肿瘤直径小于8厘米）中期肝癌患者，暂时无法行消融治疗，通过DEB-TACE治疗肿瘤缩小后，可联合消融提高治疗疗效； 3 对于转移性肝癌，尤其是结肠癌肝转移，推荐使用加载伊立替康的载药微球进行治疗。另外，研究表明，对于伊立替康全身静脉化疗耐药的患者，采用加载伊立替康的DEB-TACE仍然有效。近期的研究数据显示，对乳腺癌、神经内分泌肿瘤和黑色素瘤的肝转移，DEB-TACE 同样有积极治疗作用； 4无法手术切除的肝内胆管细胞癌患者。胆管细胞癌属于乏血供肿瘤，系统性化疗结合DEB-TACE能够提高肿瘤局部控制率； 5 传统介入治疗c-TACE术后疗效不佳或失败的患者。 介入治疗目前是我国肝癌患者最重要的治疗手段，近年来介入技术的发展一直朝着降低全身不良反应和提高治疗效果的目标进行。从临床适应症可以看出，c-TACE及DEB-TACE两种介入治疗方法各有优点和适用范围。在提倡个体化治疗、精准治疗的年代，肝癌的治疗需要依据每个患者肿瘤特征、肝功能基础，身体状况进行合理选择，并且联合不同治疗策略，通过科学、辩证的临床决策为患者制定个体化的综合治疗方案。
殷欣
主任医师
复旦大学附属中山医院
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文章 转移性肝癌专题五：神经内分泌瘤肝转移怎么治？
神经内分泌肿瘤是一类少见而又容易误诊的肿瘤类型，可以发生于全身多个器官，最常见的发生部位在胃肠道及胰腺，夺去大名鼎鼎的苹果公司的创始人乔布斯生命的肿瘤就是胰腺神经内分泌瘤。神经内分泌瘤与其他肿瘤的不同之处在于，它能够分泌不同的内分泌激素或肽类释放入血，如胰岛素、胃泌素、胰高血糖素等，产生一系列临床表现。患者可以出现面色潮红，不明原因腹痛，顽固性腹泻，低钾血症及反复发作的消化道溃疡，低血糖等。当肿瘤体积增大到一定程度后，也会出现肿瘤压迫等相关症状。 长期以来，由于临床医师对神经内分泌瘤缺乏相关的诊疗经验，检查手段不够，导致该疾病常常成为“疑难杂症”。很多患者辗转5-7年、多个临床科室才能最终确诊，极易延误诊治。因此，多数神经内分泌瘤患者确诊时分期较晚，已出现局部扩散甚至远处转移，失去了根治性手术治疗的机会，而转移最常见的部位就是肝脏。 神经内分泌瘤肝转移应该如何治疗？ 首先，在任何抗肿瘤治疗前，我们都需要确定患者的病理诊断及肿瘤分期。 神经内分泌瘤的病理诊断十分重要，病理根据患者的肿瘤细胞Ki67指数和核分裂像，将肿瘤分为G1,G2,G3期，恶性程度依次增高。G1-G2期患者我们通常称为神经内分泌瘤，而G3期则称为神经内分泌癌。三种病理分期的临床治疗也不尽相同。神经内分泌肿瘤G1/G2期的患者，即使发生肿瘤转移，仍然属于低度恶性肿瘤，这类患者的预后也较好。而G3期神经内分泌癌患者出现了肝转移预后较差。 对于G1或G2期的患者，即使出现肝转移，也可以考虑手术切除或局部治疗，疗效较为理想。对于单个肝转移瘤，可行手术切除，而小于3cm 病灶可行消融治疗。对于年轻患者（年龄 <45岁）、肿瘤原发灶已切除、同时无肝外转移，肝移植可以作为一种治疗选择，5年生存率为 48%-60%。由于神经内分泌肿瘤是富血供的实体肿瘤，对于多发或者肿瘤负荷较高的肝转移灶，肝动脉化疗栓塞（介入治疗）能够取得较好的疗效，对于症状缓解、肿瘤标志物下降以及影像学缩小的有效率分别为 73%-100%、57%-91% 及 33%-50%，症状控制时间可达 14-22个月。 对于G3期的神经内分泌瘤肝转移患者或者有肝脏以外其他部分转移灶的患者，除了肝脏局部治疗外，还需要接受全身系统治疗。在发病部位上，由于胰腺神经内分泌瘤相对非胰腺神经内分泌瘤恶性程度更高，因而治疗方法也有所区别。 神经内分泌瘤的系统治疗包括生物治疗，全身化疗及靶向治疗。 生物治疗： 生长抑素类似物（Somatostatin Analogs，SSA），包括奥曲肽、奥曲肽微球及兰瑞肽等。SSA一般用于G1/G2神经内分泌瘤，对于生长抑素受体阳性的G3患者也可以考虑，但不作为首选。 全身化疗： 链脲霉素联合5-FU 和/或表阿霉素用于治疗 G1/G2神经内分泌瘤，肿瘤缓解率为 35%-40%。替莫唑胺单药、联合化疗或者靶向药物（替莫唑胺±卡培他滨±贝伐珠单抗）对 G1/G2神经内分泌瘤均适用。但铂类联合依托泊苷（EP/EC）是G3神经内分泌癌患者的首选方案，特别对于病理 Ki-67＞55%的患者尤其适用。而 Ki-67＜55% 的神经内分泌癌一线可以考虑替莫唑胺为主的方案，目前尚无公认的二线化疗方案。 靶向治疗： 舒尼替尼是第一个研发成功获批应用于分化好的胰腺神经内分泌肿瘤治疗的抗血管生成靶向药物，主要作用靶点为VEGFR、PDGFR、c-kit及RET。一项Ⅲ期临床研究比较了舒尼替尼和安慰剂用于治疗晚期胰腺神经内分泌瘤的疗效，舒尼替尼组与安慰剂组的中位无进展时间分别为 11.4 个月、5.5 个月（P<0.001）。遗憾的是，舒尼替尼没有在胰腺以外的神经内分泌肿瘤进一步进行III期临床试验，因此目前仅适用于胰腺神经内分泌瘤的患者。 依维莫司是一种口服的mTOR抑制剂。2011年依维莫司完成了用于分化良好（G1/G2）的胰腺神经内分泌瘤 III期随机对照临床试验，和舒尼替尼同期发表于顶级学术期刊《新英格兰医学杂志》。2015年伊维莫司在分化好的非胰腺神经内分泌肿瘤的III期临床试验也获得成功。2016年2月，美国FDA批准依维莫司治疗无法切除的、局部晚期或转移的进展性、分化良好、非功能性的胃肠道或肺源性神经内分泌肿瘤。因此，对于分化好（G1/G2）的胰腺神经内分泌瘤，舒尼替尼和依维莫司无论使用顺序先后，目前都是指南一线推荐的靶向药物。 索凡替尼是和记黄埔医药自主开发的创新抗癌药物，是一种新型的口服抗血管生成-免疫逃逸激酶抑制剂，具有抗血管生成和免疫调节双重活性。2019年6月，索凡替尼以非胰腺神经内分泌瘤为适应证的III期临床试验SANET-ep在中期分析中达到主要研究终点，研究提前获得成功，填补中国非胰腺神经内分泌瘤靶向治疗空白。针对胰腺NETs的III期SANET-p研究同样获得了理想的结果，预计在2020年9月欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会期间将正式公布试验数据。和黄医药已于2019年11月向国家药品监督管理局（NMPA）提交了索凡替尼用于非胰腺神经内分泌瘤的新药申请（NDA），并于12月获得优先审评资格，预计今年下半年会获批适应症。免疫治疗： 神经内分泌瘤的免疫治疗目前仍然处于临床试验阶段，主要聚焦于PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂。然而，已有数据提示免疫单药治疗疗效相对有限。KEYNOTE-028研究使用帕母单抗治疗PD-L1阳性的类癌或胰腺神经内分泌肿瘤，6个月PFS为40%左右，12个月PFS为27%。对于进展缓慢的肿瘤而言，免疫治疗单药疗效并不理想。双免疫联合治疗提高药物疗效，免疫联合治疗（与化疗、靶向、PRRT联合）是未来研究的方向。 放射性同位素治疗： 肽受体放射性核素治疗（PRRT）是一种放射性同位素治疗，被用来治疗胃，肠和胰腺神经内分泌肿瘤和对于放射性碘治疗无应答的罕见的甲状腺癌，但目前国内很少有开展。今年欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）年会上公布的一项真实世界研究显示，PRRT可有效治疗生长抑素受体（SSTR）阳性神经内分泌瘤。美国临床肿瘤学年会（ASCO）公布的另一项CONTROL NET研究则提示，PRRT联合化疗在胰腺/中肠NET人群中获得更高的肿瘤缓解率，但在中肠神经内分泌瘤严重不良反应（血液学毒性）毒性发生率更高。 结语 随着影像学技术的不断发展，神经内分泌瘤的诊断手段越来越多，针对不同分级分期或部位的神经内分泌瘤所能选择的治疗方案也越来越多，推动了神经内分泌瘤个体化治疗的发展。神经内分泌瘤发生转移后，结合多学科的系统治疗和局部综合治疗，可以使患者总体生存期明显提升，生存质量必将得到进一步改善。
殷欣
主任医师
复旦大学附属中山医院
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文章 肝癌介入治疗专题六：介入治疗后会出现哪些副反应？
肝癌介入治疗的各种方法，已经和各位病友都介绍过了，今天就让我们来聊聊介入治疗术后不良反应及注意要点，希望对大家有所帮助。 一、介入治疗常见的不良反应有哪些？ 局部穿刺伤部位出血 发热 腹痛 恶心呕吐 肝肾功能异常 感染 消化道出血 1. 局部穿刺伤部位出血 术后伤口处局部出血多见于术后 24 小时内，主要表现为穿刺伤口周围的血肿及瘀斑。对于行股动脉穿刺的患者，需要进行穿刺部位的压迫，术后下肢制动，禁止弯曲。一般介入术后 24 小时后可下床活动，而对于凝血机制欠佳、老年人、多次穿刺者要避免过早下床活动以及增加腹压动作，保持大便通畅，预防伤口出血。 2. 发热 发热是介入术后患者常见的临床症状。由于肝癌的供血动脉被栓塞，局部肿瘤缺血、坏死会导致吸收热，属于正常现象，多在术后第 2 天出现，3-5 天达到高峰，一周后会有所缓解。对于低热的患者，以物理降温为主，鼓励多饮水；中度及中等以上的热度，可以遵医嘱口服新癀片或予解热镇痛药，如吲哚美辛栓退热治疗。 3. 腹痛 腹痛的发生与栓塞部位缺血，肿瘤细胞坏死水肿，肝脏体积增大，包膜紧张有关。轻度疼痛时可多与家属交流转移注意力，消除紧张情绪；中重度以上疼痛可遵医嘱使用止痛药物对症处理。 4. 恶心呕吐 恶心呕吐多数是因为化疗药物引起的胃肠道反应所致。对于呕吐较频繁的患者，可术后应用止吐药物剂，减轻症状。出现呕吐时应将头偏向一侧，以免降呕吐物误吸入支气管引起呛咳甚至窒息，并注意观察呕吐物的颜色和呕吐量，如呈咖啡色或暗红色，可能出现了消化道出血，需要立即通知医生。 5. 肝肾功能异常 介入治疗中应用化疗药和栓塞剂能够引起肝细胞受损，而部分化疗药物如顺铂和介入术中使用的造影剂可导致肾功能受损。对于大多数患者而言，肝肾功能异常多为一过性，主要表现在胆红素，谷丙转氨酶，谷草转氨酶、碱性磷酸酶、白蛋白等不同程度的改变，出现在介入术后的第 2-5 天，7-10 天左右恢复正常。对于介入术后患者，建议多饮水（腹水患者除外），利于化疗药物及造影剂的排泄，常规应用保肝保肾的药物，促进肝肾功能的恢复。 6. 感染 对于抵抗力较差的患者，化疗药物应用后可导致骨髓抑制，引起继发感染。对于介入治疗后持续性高温不退者，可予血培养检查排除感染可能，根据检验结果给予抗生素治疗。 7. 消化道出血 很多肝癌患者合并肝硬化，门静脉压力升高，表现为食道胃底静脉曲张。介入术后患者出现恶心呕吐后，容易诱发消化道出血，表现为呕血和黑便，这时需要立即禁食，运用降低门脉压力的药物如生长抑素或特利加压素等进行对症治疗。 二、接受介入治疗的肝癌患者，在生活中需要注意哪些？ 接受介入治疗的肝癌患者，首先要避免在术后服用对肝功能有损伤的药物。在饮食方面，介入治疗后实际上没有太多的禁忌，主要建议高蛋白软食。适当多吃一些蛋白质包括动物蛋白有助于恢复，如瘦肉、鱼肉、河虾等。由于肝癌患者消化功能差，可以少食多餐，另外不要进食坚硬或粗糙的食物，以免诱发消化道出血。
殷欣
主任医师
复旦大学附属中山医院
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殷欣
主任医师
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殷欣
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殷欣
主任医师
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