这些新型降糖药，对糖尿病伴慢性肾病患者具有心肾益处

2型糖尿病（T2D）合并慢性肾病（CKD）是全球范围内一个重要的公共卫生问题，会导致患者产生严重的心血管和肾脏不良结局。过去几十年来，尽管众多糖尿病合并慢性肾病的患者接受了标准疗法，但进展为终末期肾病的比例仍然很高，对心血管疾病负担的降低也没有产生有益的影响。

 

新型降糖药物的出现，包括钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（简称SGLT-2抑制剂）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（简称GLP-1受体激动剂）改变了这类患者的治疗前景。心血管不良事件和进展为终末期肾脏疾病的比例显著下降。

 

近日，美国心脏协会（AHA）发表了一项科学声明（Scientific Statement），总结了SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂对2型糖尿病合并慢性肾病患者心肾保护作用的最新进展。 

 

 

图源：心血管期刊《Circulation》官网

 

SGLT-2抑制剂对心血管和肾脏的作用

2008年，美国FDA发布指南，要求对新型降糖药进行专门的心血管结局试验，以降低非致死性心肌梗死（MI）、非致死性卒中或心血管死亡的风险。目前，有4种SGLT-2抑制剂类药物被FDA批准用于降糖：卡格列净，达格列净，恩格列净和埃格列净。

 

目前已有5项随机对照试验(RCT)检验了3种SGLT-2抑制剂（卡格列净、恩格列净、达格列净）的心血管结局或肾脏结局。这些药物获得了令人意想不到的获益，FDA将这些药物标记为可以减少心血管事件的发生。

 

SGLT-2抑制剂的心血管益处

EMPA-REG试验，CANVAS试验和DECLARE-TIMI 58研究分别显示出恩格列净、卡格列净和达格列净对糖尿病患者的心血管益处。CREDENCE研究是一项针对糖尿病伴肾脏疾病患者的心血管结局试验，研究显示使用卡格列净治疗CKD患者具有明显的心肾获益，因为疗效显著，该研究提前停止。

    

SGLT-2抑制剂的肾脏保护作用

第一个专门报告肾脏终点的试验（CREDENCE）纳入了4401例2型糖尿病患者，eGFR为30-90 ml/min/1.73m2，并伴有白蛋白尿，对比卡格列净和安慰剂的疗效，中位随访时间为2.6年。研究主要结局为复合终点：血清肌酐相对于基线水平翻倍（维持至少30天），终末期肾病(ESKD)的发生（定义为需要透析，肾脏移植或持续eGFR <15 ml/min/1.73m2），或者因肾病或心血管疾病死亡。

 

结果显示，接受卡格列净治疗的患者中有11.1％发生了上述结局，而接受安慰剂的患者为15.4％，卡格列净治疗组的ESKD发生风险降低了32%。

 

SGLT-2抑制剂的不良事件和风险/获益情况

使用SGLT-2抑制剂所发生的不良事件中，其中有一些副作用与这些药物的作用机制有关，例如轻度酮症等。最常见的不良事件是生殖器真菌感染的风险增加。针对日常卫生可采取的措施，指南建议排尿后和就寝前冲洗生殖器部位，这可显著降低生殖器真菌感染的风险。

 

也有过SGLT-2抑制剂导致尿路感染的报道，但在临床试验中，未发现相比安慰剂，尿路感染的风险会升高。2项大型试验表明，以SGLT-2抑制剂和GLP-1 受体激动剂或DPP-4抑制剂治疗糖尿病时，SGLT-2抑制剂引发的严重和非严重尿路感染的风险并没有增加。

 

2018年8月，有报道称 Fournier坏疽（一种严重的阴茎和周围区域感染）与SGLT-2抑制剂的使用有关，美国FDA对此发出过警告。一项分析显示，与使用其他降糖药的男性相比，使用SGLT-2抑制剂的男性发生 Fournier坏疽的风险略高（但并没有统计学意义）≈1/ 10000。然而，对于开始使用SGLT-2抑制剂的患者，还是要仔细讨论严重生殖器软组织感染的可能性。

 

GLP-1激动剂对心血管和肾脏的作用

 

GLP-1受体激动剂的心血管益处

与GLP-1相关的有两类降糖药物：GLP-1受体激动剂和DPP- 4抑制剂。目前有7种FDA批准并上市的用于治疗2型糖尿病的GLP-1受体激动剂类药物。利拉鲁肽和索马鲁肽分别在2017年和2020年被标记了额外的心血管特异性标签，可降低主要不良心血管事件的风险。

 

在LEADER试验中，9340名存在心血管高风险的2型糖尿病患者，随机分配接受利拉鲁肽和安慰剂治疗。主要结局为复合终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的发生。分析显示，利拉鲁肽组的主要结局发生率明显低于安慰剂组。CKD患者（即eGFR <60 ml/min/1.73m2）比eGFR > 60 ml/min/1.73m2的患者，从利拉鲁肽治疗中的获益要更大。这种差异的原因可能在于eGFR较低的患者本身具有较高的ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）事件发生率。

 

GLP-1受体激动剂对肾脏的作用

AWARD-7试验是第一个检测GLP-1受体激动剂度拉糖肽对中到重度慢性肾病患者疗效的随机对照试验（度拉糖肽 对比 胰岛素）。本试验人群的平均eGFR为38 ml/min/1.73m2，胰岛素组中的患者eGFR一年平均下降3.3 ml/min/1.73m2，而度拉糖肽组仅下降0.7 ml/min/1.73m2。

 

在AWARD-7试验中，具有大量蛋白尿（UACR >300 mg/g）且肾脏疾病进展风险高的患者中，eGFR平均下降趋势也和上述结果类似：甘精胰岛素组：−5.5 ml/min/1.73m2，度拉糖肽0.75mg和1.5 mg组分别为：−0.7 ml/min/1.73m2和0.5 ml/min/1.73m2。

 

在一项基于AWARD-7参与者蛋白尿状态的分层分析中，大多数事件发生在大量蛋白尿的患者中，与每天使用甘精胰岛素患者相比，每周1.5mg高剂量度拉糖肽治疗，复合终点的发生风险降低了大约一半。值得注意的是，在AWARD-7试验的中至重度慢性肾病参与者中，即使将度拉糖肽与短效餐前胰岛素一起使用，低血糖风险也降低了一半以上。

 

总结

SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂是新型降糖药的代表性药物，众多研究结果显示，这两类药物可以降低2型糖尿病患者的心血管和肾病风险。此外，SGLT-2抑制剂对HFrEF（射血分数下降的心衰）患者也具有益处，这为在没有糖尿病但有心血管疾病或肾脏疾病风险的患者中使用这些疗法提供了令人兴奋的可能性。

 

参考文献：

Circulation. 2020 Oct 27;142(17):e265-e286.

京东互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。