肾病领域的60个突破发现

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为庆祝国际肾脏病学会（ISN）成立60周年，该学会发布了一系列“肾病领域的里程碑事件”。近期，学会官方期刊《Kidney International》对这些肾病领域的突破性发现进行了盘点，涉及到肾脏的解剖学、病理学、生理学，以及临床诊疗相关的进展。

图源：《Kidney International》官网截图

肾脏病学的起源

17世纪，Marcello Malpighi首次描述了马尔皮基小体。

19世纪，William Bowman对马尔皮基小体的进一步详细研究揭示了肾脏的复杂结构。

1827年，Richard Bright确定了肾脏疾病这一实体。他是第一个根据关键特征和相似的临床体征区分肾脏病和心脏病的人。

Pierre Rayer将显微镜应用于尿沉渣细胞的特征分析，并根据尿液中存在红细胞来区分急性肾炎和肾病综合征。。

由于出现了一种可重复测量尿素的方法，Max Jaffe在1886年借此观察到肌酐在碱性苦味酸盐溶液中呈强烈的红色。

肾脏病理学

1914年，Franz Volhard和Theodor Farr出版了有关肾脏病理学的书，其中将布莱特氏病归类为肾病，肾炎或动脉粥样硬化疾病。

Poul Iverson和Claus Brun引入经皮肾活检术。与此同时免疫荧光技术出现。

1957年问世的电子显微镜能够对肾脏形态结构提供更详细的了解。

通过这些可获取、检测人类肾脏组织技术的不断发展，肾脏病理学帮助人们提高对肾脏疾病结构-功能关系的理解和探索。

生理学

1959年，Oliver Wrong开发的氯化铵负荷试验帮助我们理解肾功能受损，目前仍广泛用于评估尿酸排泄能力。

20世纪50年代，Maurice Burg通过肾小管灌注分析了离体兔肾小管中的跨细胞分子梯度，有利于进一步检查肾脏不同部位的功能。

20世纪70年代，技术的进一步发展帮助更好地理解分子膜功能，进而在近端小管刷状缘中发现了Na/H逆向转运系统。同时，Juha-Kokko和Floyd-Rector提出了一种解释尿液浓度的逆流系统模型。逆流模型确定了重要的概念，如再循环，并促进了我们对肾脏疾病中钠和水失衡的病理生理学的理解。

20世纪90年代，分子克隆技术可以鉴定特定的分子，如水通道蛋白-1、敏感上皮Na+通道。

肾小球疾病

1722年，首次提出水肿与肾脏病理变化之间的关系。

19世纪开始关注肾病综合征，这是肾脏病学最初的领域，并在肾病综合征患者中发现蛋白尿和血脂水平升高。

1920年，Fritz Munk首次使用“类脂性肾病”一词。

1948年，“肾病综合征”这一术语得到广泛认可。

20世纪60年代，Jean Berger描述了IgA肾炎，即毛细血管间纤维蛋白样沉积物中主要是IgA沉积。

20世纪90年代，进一步阐明IgA沉积机制。IgA肾炎或IgA血管炎患者的IgA1与凝集素的结合亲和力增强，IgA肾炎患者的循环免疫复合物由半乳糖缺乏铰链区的IgA1和抗聚糖抗体组成。

直到2002年，Pierre Ronco及同事发现抗中性内肽酶抗体导致了产前膜性肾病，确定了肾小球疾病的具体病因。

2009年，david Salant及其同事发表了M型磷脂酶A2受体作为特发性膜性肾病的自身抗原在足细胞上表达的报道。

这些发现完善了疾病的特征和监测，最终使靶向治疗的开发和研究成为可能。

高血压与肾脏

19世纪70年代，Frederick Henry Horatio Akbar最早提出肾脏疾病和高血压之间的联系。他发现高血压与肾病共存，甚至高血压先于肾病出现。

19世纪90年代，发现肾皮质提取物对血压有影响。

1939年，肾素被进一步定性为一种负责产生血管紧张素II的酶。

1934年，Harry Goldblatt进一步论证夹闭肾动脉引起的肾缺血与高血压有关。

20世纪30年代，调节肾素分泌的致密斑被发现，直到1964年，才阐明它在调节肾小球滤过率中的作用。

1972年，肾素下游级联及后来发现的血管紧张素II释放被发现能够诱导肾小球毛细血管收缩。

肾素的发现，部分解释了肾脏与血压之间的关系。

遗传学与肾脏疾病

1915年，williamhowship Dickinson描述家族性肾病的第一个特征是家族性蛋白尿。

1927年，Cecil Alport确立了Alport综合征的疾病标准，Alport综合征是一种由COL4A5基因突变而导致耳聋的遗传性肾炎。

免疫学与肾脏

免疫系统与肾脏疾病之间的关系最早在20世纪发现。免疫相关肾炎动物模型的发展使人们对免疫系统有了更深入的了解和认识。

20世纪30年代，Matazo Masugi定义肾小球为肾毒性的血清靶点。

20世纪60年代，免疫荧光显微镜的出现使鉴定肾小球免疫复合物成为可能。

免疫耐受的发现是器官移植领域的重大突破。

硫唑嘌呤作为第一种免疫抑制剂，于1960年被发现，作为肾脏和心脏移植的标准免疫抑制剂。

20世纪70年代，Jean Borel发现了环孢霉素，它是第一个特异地、可逆地抑制淋巴细胞的化合物，它对预防器官排斥反应的能力产生重大影响。

近期，利妥昔单抗，一种针对B淋巴细胞CD20抗原的嵌合单克隆抗体，进一步革新了免疫治疗领域。

全身性疾病与肾脏

肾脏相关的第一个“全身性疾病”是先兆子痫。先兆子痫女性的毒血症概念于1849年提出，当时James Roberts假设缺血胎盘释放出一种破坏性因子致使内皮细胞受损。直到2004年，才发现胎盘中产生的抗血管生成蛋白可溶性Fms样酪氨酸激酶-1与先兆子痫发病有因果关联。

血管炎与肾脏的关系由来已久。1936年第一次阐明肉芽肿性血管炎的临床特征。直到在肉芽肿性血管炎患者中发现抗多形核粒细胞核外成分的自身抗体之前，人们对其潜在的机制仍知之甚少。

在主要涉及肾脏的全身性疾病的治疗方案中，血浆置换有时候是一种有效方式，可作为一个突破点。

1952年，第一例治疗性血浆置换被应用于治疗多发性骨髓瘤的高粘滞血症。

20世纪60年代，血浆置换术已经被广泛应用在消除血液循环相关因素。

如今，血浆置换被用于治疗各种肾脏疾病，包括肾移植中严重的抗体排斥反应。

目前，最常见的全身性疾病的肾脏并发症是糖尿病肾病（DKD）。

1983年，首次确立积极抗高血压治疗的有益效果。

20世纪90年代，证实了阻断血管紧张素转换酶（ACE）对DKD进展的影响。

近年来，SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂等药物正在成为治疗DKD的新方法。

环境因素引起的肾病也是重要的受关注领域。

尽管马兜铃酸在大多数国家是被禁止的，但世界各地都在使用含有马兜铃酸的草药产品。1956年发现的巴尔干地方性肾病，是一种影响巴尔干农村农民的肾小管间质性肾病，在2007年被确定病因是接触了马兜铃酸污染的土壤、水或作物。

肾脏替代疗法

20世纪中叶确立了肾移植、血液透析和腹膜透析三种肾脏替代疗法。

1952年，Jean Hamburger进行了第一次尝试性肾脏移植手术。但是移植后22天肾脏功能就已经丧失了。

第一例成功的长期肾脏移植手术是于1954年由John Merrill和Joseph Murray在1对同卵双胞胎之间进行的，移植后的肾脏在没有任何免疫抑制的情况下工作了8年。

至于血液透析，“透析器”的技术发展出现在20世纪初。

20世纪40年代，研究人员Willem kolf、Nils Alwall和Gordon Murray制造了高效、安全的血液透析机。

1960年，Belding Scribner建立了第一个动静脉聚四氟乙烯分流术，使得在透析器中安全反复获得血液循环成为可能。

1966年James Cimino和Michael Brescia首次制造了用于血液透析的动静脉瘘。

连续性肾脏替代治疗出现较晚，1981年，Peter Kramer报告了重症监护病房的第一例持续动静脉血液滤过。

首次腹膜透析（PD）是在1923年通过对肾功能衰竭患者注入高渗盐水和引流实现的。

Henry Tenckhoff临时发明了一种可弯曲的PD导管，并在1968年确立了弧形隧道。这种导管和技术现在仍在广泛使用。

Robert Popovich实现了连续动态PD的技术，它使得患者能够在家里进行治疗。

慢性肾病（CKD）与并发症

肾功能的准确评估是一直以来的研究热点，对确诊CKD至关重要。

1976年，Donald Cockcroft 和 Henry Gault developed提出了一个估算肌酐清除率的公式。

1999年，Andrew Levey和同事一起开发了一种新的、基于血清肌酐的肾小球滤过率（eGFR）估算公式，该公式使用了包括多个不同变量的逐步多元回归的精细统计分析。这种方法对CKD的评估、分类和分层有着重要的意义，2002年由美国国家肾脏基金会肾脏疾病结果质量倡议制定的慢性肾脏病临床实践指南首次阐明了这一点。

一个研究机构确定了3个对CKD患者预后有显著影响的主要并发症：贫血、CKD-矿物质和骨异常（MBD）和心肾综合征。贫血是CKD患者最常见的并发症之一。

1977年，从再生障碍性贫血患者的尿液中提取了促红细胞生成素。

1985年，EPO基因被克隆，使得重组生产红细胞生成素成为贫血治疗的一个重大突破。

肾性骨病最早是由Rudolf Virchow在1855年发现的。

“肾性骨营养不良”一词是在1943年确立的。

最初关注焦点在于维生素D不足和继发性甲状旁腺功能亢进对骨骼健康的影响。后来，血管钙化在内的骨骼外表现被认为是该综合征的重要组成部分，因此在2006年引入了CKD-MBD一词。

CKD-MBD的最新进展主要是拟钙剂的使用和成纤维细胞生长因子-23的发现。

1836年，Richard Bright首次揭示肾脏和心脏的联系后，人们开始广泛认识到肾脏和心脏之间的密切关系。

2004年，“心肾综合征”一词被正式定义。但具体机制是多因素的，尚未完全确定。

肾病治疗

1950年确立了类固醇治疗小儿肾病综合征的报道。从那时起，口服泼尼松龙一直是治疗小儿肾病综合征的一线药物。

对于CKD，超滤的改善已成为公认的重要治疗原则，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）阻断剂和SGLT2抑制剂是两类主要的减轻肾小球滤过的药物。在未来，SLGT2抑制剂很可能成为CKD的标准治疗方法。