61岁的王先生于去年12月因为咳嗽咳痰，在南京鼓楼医院就诊，CT提示右肺门肿块，肺穿刺活检，经免疫组化辅助诊断，病理提示为腺鳞癌。基因检测结果为：肿瘤细胞PD-L1高表达，表达占比80%；EGFR第19外显子非移码缺失突变，丰度为28.4%，TP53第5外显子错义突变，丰度34.8%。一线治疗主诊医生选择了二代靶向药阿法替尼，一个月后病灶略有缩小，然后继续口服阿法替尼3个月后病灶增大，提示靶向药耐药。考虑到病人PD-L1高表达，主诊医生建议使用免疫治疗联合白蛋白纳米紫杉醇，3周期后病灶显著缩小，几乎缩小了80%。

关于这个治疗方式，王先生是有疑惑的，靶向药效果不佳，而且维持时间这么短，而免疫治疗效果如此好，为何不最先使用？先用靶向药是不是耽误了自己病情？

关于这个病人的治疗模式，是完全没有问题的。病人属于混合型肺癌，既有腺癌成分，又有鳞癌成分，而且有EGFR 19外显子突变，所以首选二代阿法替尼，阿法替尼是唯一有鳞癌适应症的靶向药，而且对敏感基因EGFR突变的腺癌有效。至于为何靶向治疗维持时间这么短，这么容易发生耐药，与P53共突变及PD-L1高表达均有关系。

肺癌病人既有EGFR突变，又有PD-L1高表达，到底是先靶向还是先免疫？

根据NCCN指南，对于具有敏感基因突变的肺癌患者，不建议使用PD-1 / PD-L1抑制剂，因为存在致癌基因时，免疫治疗缺乏益处。既往研究显示，对于EGFR阳性、高PD-L1表达的非小细胞肺癌患者，一线使用单药帕博利珠单抗（K药）无效。

过去研究均认为：对于没有接受靶向治疗的EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者，即使PD-L1表达超过50％，还是应该将靶向治疗放在首选。目前的证据均不支持在靶向治疗之前使用PD-1 / PD-L1抑制剂，即使对于超高PD-L1表达的患者。

除了EGFR基因突变患者之外，其他ALK基因、ROS1基因，只要符合靶向治疗条件，均应该首选靶向治疗。

但是，当靶向治疗耐药之后，这种PD-L1高表达的病人二线则可以选择免疫治疗。从上面案例也显示，这种治疗疗效显著。但从既往临床试验来看，有敏感基因突变肺癌病人使用免疫单药效果差，所以治疗上通常以联合为主，化疗联合免疫、免疫联合抗血管生成药物、免疫加化疗加抗血管生成药物这三种组合。但上面这个患者有鳞癌成分，贝伐珠单抗禁用，主诊医生选择了化疗与免疫治疗联合。所以，从整个治疗过程来看，属于比较规范的。