二甲双胍作为降糖药物上市已经接近 60 余年，与神药“阿司匹林”一样，人们对于二甲双胍的研究从未停止过，热度没有随着“它的高龄”衰退，反而是有成为“药物届网红”的潜力。在开始这篇文章之前，我们先来了解一下二甲双胍的前世今生。

二甲双胍，源自山羊豆草，后者来源于欧洲南部和西南亚，它有个好听的名字，叫“法国丁香”，遍布于欧洲各个国家的乡间田野。它可以长到一米多高，开花呈白色、蓝色或紫色。

早在中世纪，欧洲大陆最初于瘟疫流行期间，用山羊豆促进发汗以及哺乳动物的催乳。法国科学家 Watanable 的注意：山羊吃了这种牧草后虽然产奶量会增高，但会发生严重低血糖，甚至死亡。后来人们从中分离到了胍类的物质，有降糖作用，逐渐演变为今天的二甲双胍。

二甲双胍上市后，其兄弟姐妹——苯乙双胍、丁双胍等相继上市，也正是在这时，具有划时代意义的“大明星降糖药”——胰岛素诞生了；二甲双胍因为市场的巨大竞争而面临退市。然而，人们发现胰岛素会诱发低血糖、体重增加、脂肪萎缩等，同时苯乙双胍可诱发严重的乳酸酸中毒,同时，UKPDS 向全世界宣布他们的发现——双胍具有心血管保护作用，这才让双胍东山再起，二甲双胍也凭借着【安全性、有效性】走到今天。

接下来，我们从二个方面详细的聊聊这个“神药”。

一：二甲双胍的专业技能：

• 作用于肝脏抑制糖异生，减少肝糖输出；
• 作用于肌肉和脂肪，促进肌糖原合成，降低游离脂肪酸，提高胰岛素敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；

二，有研究发现的二甲双胍其他作用

• 改善血脂和脂肪肝。
• 预防糖尿病，减少糖尿病发生率：存在争议，但是说明书中并未明确指出可以用于糖尿病前期的治疗。
• 调节肠道菌群。
• 减肥作用：多项研究显示，二甲双胍可以减轻体重，不过，这个明确的减肥效果，远没有大多数人想的那么好。首先，这些临床试验都是在特定人群中进行的，受试者多是真正的肥胖、对胰岛素抵抗的人群，不能假定二甲双胍对体重正常的人也有同样的效果。其次，二甲双胍的减肥、减重效果是有限的。在临床试验中，只要样本数量足够大，减重 2 公斤也可以达到统计学上的显著效果。但是对于个人来说，比如说一个 150 公斤的胖子，减重两公斤能看到显著的区别吗？所以，即便临床试验能坐实二甲双胍减肥的效果，但它目前只能给特定的人群使用，不可能成为一般人所期望的「减肥药」。最近一些研究表明，在小鼠中，二甲双胍会诱导肝细胞表达并分泌“厌食激素”生长分化因子（GDF15），导致血液中 GDF15 水平升高，进而调节大脑特定区域，抑制对摄入高脂饮食的欲望，从而达到减肥的效果。但是在人类中，GDF15 的生理作用和调节仍然是个谜。
• 抗癌：对携带 EGFR 突变的晚期肺腺癌患者，同时使用二甲双胍和靶向药进行一线治疗，患者能获得比单独使用靶向药更长的生存期；二甲双胍与血红素联用，可以用来有效抑制三阴乳腺癌的生长。目前也只是在细胞实验及动物实验中得到验证。
• 防癌：长期服用二甲双胍的 2 型糖尿病患者，卵巢癌风险下降 82%；在根除了幽门螺旋杆菌感染的糖尿病患者中，使用二甲双胍让胃癌风险降低 51%。但在二甲双胍减少卵巢癌风险的调查中，28 万名糖尿病患者没有服用二甲双胍，这些人中出现了 2600 例卵巢癌，发病率大约是 1%，是同一地区平均人群卵巢癌发病率的 30 倍。而那些服用二甲双胍的糖尿病患者，虽然卵巢癌发病率降低了，他们的发病率还是比普通人群的发病率高 10 倍。因此，虽然这一研究结果表明，二甲双胍能够降低糖尿病患者中卵巢癌的发病率，但我们无法由此得出结论认为，本来患癌风险很低的普通人吃了二甲双胍之后，卵巢癌风险会降得更低。
• 益寿延年：动物实验表明，喂食小鼠二甲双胍之后，雌性小鼠的寿命能延长 37.8%。目前只有动物试验证据。很显然，人不是小鼠，一个药物能延长小鼠的寿命，不见得就能延长人的寿命。即便在动物实验中，虽然最早实验显示二甲双胍能将某种小鼠的寿命延长 40%，但在后续的实验中，对于其他种系的小鼠，寿命也只延长了 4～6%。更要命的是，如果剂量过高，造成肾损伤，小鼠的寿命还会减少 14%。
• 抗衰老：二甲双胍的抗衰老的作用，目前的研究发现，其实代谢产物「胍丁胺」才是抗衰老的关键。二甲双胍如果想要代谢为胍丁胺，就需要依赖于肠道菌群。不同的人有不同的肠道菌群，即使服用同样的二甲双胍，也会有不同的效果。
• 逆生长： 9 名 51～65 岁的志愿者，使用生长激素、脱氢表雄酮（DHEA）和二甲双胍一年之后，平均表观遗传学年龄减少了 2.5 岁，免疫系统也有恢复活力的迹象。
• 保护心血管：左心室肥厚是导致心血管疾病的一大危险因素，在临床试验中，患有冠脉疾病，同时有胰岛素抵抗或者处于潜伏期糖尿病的患者，服用一年的二甲双胍之后，左心室肥厚出现了逆转。但这只是一个小规模的临床试验。
• 治疗 PCOS，降低流产、早产的风险：对于患有多囊卵巢综合征（PCOS）的女性患者，口服二甲双胍似乎能够降低流产或早产的风险（减少 50%）。口服二甲双胍降低降低 PCOS 流产或早产的临床试验在挪威、瑞典、冰岛等地的 14 个研究中心同时进行，但很不幸的是，虽然二甲双胍把流产、早产风险降低了 50%，但统计分学分析并没有提示显著性。
• 修复大脑损伤：二甲双胍可以增加小鼠神经干细胞的数量, 有修复大脑损伤的功能，但这个作用必须通过雌激素实现，所以这个改善在雌性小鼠中明显，在雄性小鼠中就看不到效果，更不用说在人类中的结果了。
• 治疗自闭症：二甲双胍治疗自闭症谱系障碍（ASD）儿童的研究是一个多中心的临床试验，与安慰剂相比，二甲双胍降低 BMI 的效果很明显，提供了明确的临床证据。但二甲双胍所提供的帮助，也只是控制体重，对 ASD 患者的空间记忆和语言记忆方面的评估，并没有明显改善 。至于二甲双胍对 X 染色体易裂症的治疗只有个别案例报道，真正的临床试验目前正在进行中，尚未报道结果。
• 抗抑郁：近日，Diabetes Care 杂志发表了一项关于丹麦人群的研究，分析了不同口服降糖药及胰岛素与抑郁症发生风险之间的关系研究结果显示，在研究期间共有口服降糖药者 360205 人，胰岛素注射者 64582 人。持续使用二甲双胍和包括二甲双胍的联合用药方案与抑郁症发病率降低相关。吡格列酮与抑郁症发病率降低无关。其他降糖药或胰岛素与抑郁症没有显著相关性。基于本次研究结果，二甲双胍对抑郁症具有积极作用，可以考虑用于指导有患抑郁症风险的 2 型糖尿病患者的处方。
• 治疗老年痴呆：澳大利亚的一项新研究发现，与不使用二甲双胍的老年糖尿病患者相比，使用二甲双胍的老年糖尿病患者认知能力下降和痴呆症的发生率较低。这项观察性研究始于 2005 年，目前仍在进行之中。研究发现，与未服用二甲双胍的糖尿病受试者相比，服用二甲双胍的糖尿病受试者的认知下降速度明显较慢。
• 生发： 2019 年 5 月《细胞》子刊发文，提出外用涂抹二甲双胍能唤醒小鼠处于休止期的毛囊，进入生长期，从而促进毛发生长。
• 逆转肺纤维化：在博莱霉素引发的小鼠肺纤维化模型中，二甲双胍可以激活 AMPK，让肌成纤维细胞对细胞凋亡敏感，加快纤维化组织的消融。
• 预防黄斑变性：在 2 型糖尿病患者中，服用二甲双胍可以将年龄相关性黄斑变性（AMD）的发病率降低 46%。
• 抗雾霾、抗血栓形成：有研究认为二甲双胍能抗雾霾。2018 年 10 月，《CELL》子刊的一篇文章称，研究员在小鼠实验中证实，二甲双胍可以预防雾霾引起的炎症，抑制动脉血栓的形成，从而降低心血管疾病的发病风险。
• 减少糖皮质激素不良反应：一项 2 期临床试验表明，在服用二甲双胍的患者中，肺炎、中重度感染、严重不良反应的发生率都要低于安慰剂组。与安慰剂组相比，二甲双胍组有较多的腹泻事件。当然，这只是一个 2 期临床结果，入组人数较少，还需要 3 期试验进一步验证。
• 抗炎作用：有临床前研究及临床研究表明，二甲双胍不仅能通过改善诸如高血糖、胰岛素抵抗及致动脉粥样硬化的血脂异常的代谢参数来改善慢性炎症，而且有直接的抗炎作用。

通过上面的盘点，我们可以发现一个残酷的现实：二甲双胍确实可能有很多功能，但其中只有一小部分经过临床试验初步证明，可以给临床治疗带来改变。大部分相关的研究其实还不是很成熟，需要进一步研究来证实。即使二甲双胍有某些效果，真正收效也可能非常有限。

一个药物分子是否能真正成为一个治疗性的药物，首先要经过细胞实验、动物实验对其机理进行研究。这些都是打基础的研究，即便结果很鼓舞人心，还需要经过正规临床试验验证，才能明确治疗效果。有关二甲双胍的各种功能，看着敲锣打鼓相当热闹，其实大多数都只有细胞学、动物实验的证据，只有极少数进行到 2 期临床。从人类发现胍类可以降血糖，到真正应用到临床，经历了非常长的时间，所以在没有完成临床试验之前，所有研究可信度基本等同于江湖传说。

胍类药物会导致严重的乳酸酸中毒症，对于有慢性肾病的患者，临床实践中都会对二甲双胍的使用比较谨慎。对于使用二甲双胍的患者，需要注意监测乳酸酸中毒。 最后，我们需要肯定二甲双胍在治疗 2 型糖尿病的安全性及有效性，但，在目前的二甲双胍的说明书中，唯一的适应症只有：用于单纯饮食控制及体育锻炼效果不佳的 2 型糖尿病患者的降糖治疗。虽然二甲双胍是糖尿病的常用药，但也不要因为它「神药」的光环而忽略了药物潜在的不良反应——这绝对不是可以买来当「保健品」日常服用的「灵丹妙药」！