警惕顽固性高血压患者的肾衰竭风险

历史上，“难治性高血压（resistant hypertension）”和“顽固性高血压（refractory hypertension）”常被交换使用，均指血压难以控制。2008年美国心脏病协会发布了一项科学声明，对难治性高血压做出了统一定义，定义为使用包括1种利尿剂在内的≥3种降压药物治疗，已达到最大可耐受剂量，但血压仍难以控制。

 

顽固性高血压定义至今尚无统一标准，在伯明翰阿拉巴马大学一家专科医疗机构进行的一项研究中，将顽固性高血压定义为：在至少6个月的随访期内，3次以上就诊后，血压持续未得到控制。在这项回顾性研究中，只有10%的难治性高血压为顽固性高血压。

 

2020年，在这个医院又进行了试验，难治性高血压的定义变为：使用≥5种包括1种利尿剂和1种盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）在内的最大剂量降压药物治疗，经过3次以上就诊后，血压仍不能得到控制。这次试验没有特别规定随访期。结果发现近一半的顽固性高血压患者，既没有按规定服药，也没有通过24小时动态血压监测来控制血压。

 

近日，在《Hypertension》期刊上发表的一项研究[1]中，Buhnerkempe等人报道了慢性肾功能不全队列研究（CRIC）中，慢性肾病患者（CKD）的高血压严重程度与肾衰竭和心血管疾病预后的相关性。在基线时，136名（4.3％）患者为顽固性高血压患者，1005名（31.9％）为难治性性高血压患者，2006名（63.7％）没有这两种情况。顽固性高血压，定义为接受≥5种降压药物（包括利尿剂）治疗后，血压仍≥140/ 90mmhg。难治性高血压定义为接受≥3种药物（包括利尿剂）治疗后，血压仍≥140/ 90mmhg。

 

在10年的随访中，顽固性高血压患者的肾功能衰竭风险（定义为肾小球滤过率下降≥50%或需接受透析）要比难治性高血压患者高73%。从心血管结局来看，顽固性高血压患者的心血管疾病风险（定义为卒中、心肌梗死或心衰住院）要比难治性高血压患者高172%。

 

如预期的那样，高血压严重程度的增加与年龄较大、BMI增加、糖尿病发病率增加、心力衰竭、心血管疾病、卒中和房颤发病率增加有关。随着高血压严重程度的增加，患者尿白蛋白/肌酐的比值增高，肾小球滤过率降低。82%的难治性高血压，88%的顽固性高血压患者接受了肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂治疗，对照组这一比例为71%。在难治性高血压和顽固性高血压患者中，分别有8%和9%的患者接受了MRA治疗。

 

顽固性高血压的定义不一致

CRIC研究中将高血压定义为≥140/90 mmHg。该研究中的患者血压是由技术人员用无液血压计测量的。最新的指南推荐使用示波法进行测量，≥130/80 mmHg作为高血压的诊断标准。这两种测量技术测量值的平均差异为12.7mmHg。示波法和听诊测量之间的差异使得两者不能交换使用。因此，CRIC研究使用≥140/90 mmHg来诊断高血压是合理的。是否应该使用伯明翰阿拉巴马大学先前使用的顽固性高血压定义仍然没有定论，因为该研究中接受MRA治疗的患者很少，这样就会导致很少有患者符合入组标准。但定义的不同导致无法对不同研究的结果进行比较。

 

药物依从性不高导致降压控制不良

对难治性高血压和顽固性高血压的识别很重要。例如，Siddiqui等人研究了54例在伯明翰阿拉巴马大学专科诊所就诊的顽固性高血压患者，顽固性高血压的定义是经过至少5种不同类型的降压药，其中包括1种长效噻嗪类利尿剂（如氯噻酮）以及1种MRA（如螺内酯），充分治疗后血压仍不能得到控制。其中45人（83%）完成了24小时动态血压监测，40人（74%）可获得基于降压药尿代谢物测量的药物依从性数据。15%患者的尿液中没有检测到降压药物，40%的患者完全遵从医嘱，其余患者遵守部分医嘱，12.5%的患者依从性服用了5种以上药物（包括氯噻酮和MRA）。结果显示，约有52.5%的患者才是真正的顽固性高血压患者。其他研究估计，近一半的高血压控制不良可归因于药物依从性不高。

 

MRA与难治性高血压

值得注意的是，CRIC研究中，在接受了5种药物治疗后，血压仍然控制不良的患者中，只有9%的患者接受了MRA治疗。欧洲指南建议，当肾小球滤过率<45 mL/min/1.73m2或血清钾≥4.5 mEq/L时，不要使用这些药物。这可能反映了使用MRAs时存在高钾血症的问题。例如，在估计肾小球滤过率在25-45 mL/min/1.73m2之间的患者中，使用螺内酯会导致大约34%的患者在治疗12周后停药，通常就是由于高钾血症。如果口服可结合钾的药物，停药率下降到14%。此外，螺内酯对CKD患者和难治性高血压患者有明显的降压疗效，联合钾结合药物或许可成为一种治疗策略。但这还需要在更大型的研究中进行探索。

 

总结

总而言之，顽固性高血压并不常见。在CRIC研究中，顽固性高血压的患病率为4.3%。去掉不依从性服药和白大褂效应的问题，可能会将顽固性高血压的真实患病率降低大约一半。事实上，真正的患病率可能要低得多，因为参与CRIC研究的患者不是随机选择的。患有顽固性高血压的慢性肾病患者，发生肾功能衰竭和心血管疾病的风险更高。如何对高血压进行最佳管理，以及如何降低这类患者的肾脏和心血管风险仍有待研究。

 

MRA+钾结合剂或排钾利尿剂可能是进一步改善这类人群血压控制的有效策略。在人群层面上对社会决定因素进行上游干预，例如改善患者的健康素养，饮食中钠的摄入量，新鲜水果和蔬菜的食用，提高药物和诊疗可及性，有可能提高血压控制水平，从而也能影响下游事件，例如进展为肾衰竭和心血管疾病的风险。

 

参考文献：
1. Hypertension. 2021;77: 72–81.

2. Hypertension. 2021;77:82-84.

 

京东互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。