自身免疫性肝病

自身免疫性肝炎是机体对肝细胞产生自身抗体及自身反应性 T 细胞致肝脏炎症性病变。

【病因和发病机制】致病因素主要包括:①AIH 遗传易感性与人类淋巴细胞抗原Ⅱ类相关等位基因有关。②分子模拟假说,即多种外源性物质如病毒、药物等,有与自身抗原相同或相似的表位,由此突破自身抗原耐受。自身反应性 T 细胞及其抗原提呈细胞是 AIH 发病的另一必要条件。补体系统和趋化因子也参与了 AIH 的体液免疫损伤机制。目前公认,在 AIH 发病机制中主要的自身抗原为去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)和微粒体细胞色素 P450ⅡD6。

【临床表现】此病女性多发,男女比例为 1: 3.6,好发于 30~40 岁。起病缓慢,轻者无症状,病变活动时表现有乏力、腹胀、纳差、瘙痒、黄疸等。早期肝大伴压痛,常有脾大、蜘蛛痣等。晚期发展为肝硬化。肝外表现可有持续发热伴急性游走性大关节炎。女性常有闭经。可出现皮疹,如多形性红斑、丘疹等,提示疾病处于活动期。该病可重叠其他自身免疫性疾病,如原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性甲状腺炎、溃疡性结肠炎、肾小球肾炎等。

【实验室检查】

(一)肝功能发病初 ALT、AST 轻到中度升高,异常升高(>1000IU/L)常提示急性肝炎或其他疾病;ALP 急剧升高提示可能重叠原发性胆汁性肝硬化或并发肝癌。

(二)免疫学以高γ-球蛋白血症和循环中存在自身抗体为特征。自身抗体包括抗核抗体(ANA)、抗去唾液酸糖蛋白受体抗体(anti-ASGPR)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗中性粒细胞胞质抗体(pANCA)、抗肝肾微粒体抗体(anti-LKM1)、抗 1 型肝细胞溶质抗原抗体(anti-LC1)、抗可溶性肝抗原抗体(anti-SLA)/抗肝胰抗体(anti-LP)、抗肌动蛋白抗体(anti-actin)。这些血清免疫学改变缺乏特异性,亦见于其他急、慢性肝炎等。

(三)组织学典型组织学改变是肝汇管区大量淋巴细胞和浆细胞浸润,并向周围肝实质侵入形成界面性肝炎,严重时可出现桥接坏死、多小叶坏死或融合性坏死。汇管区炎症一般不侵犯胆管系统,无脂肪变性及肉芽肿。中晚期见肝纤维化与肝硬化。

【诊断及临床分型】诊断要点:①排除病毒性、遗传性、代谢性、胆汁淤积性及药物损伤性肝病;②转氨酶显著异常;AST: ALP>3;(3)γ-球蛋白或 IgG>1.5 倍正常上限;④血清自身抗体阳性,ANA、SMA 或抗 LMK1 抗体滴度成人≥1: 80 及儿童≥1: 20;⑤肝组织学见界面性肝炎及汇管区大量浆细胞浸润,而无胆管损害、肉芽肿等,提示其他肝病的病变;⑥女性患者、伴有其他免疫性疾病及糖皮质激素治疗有效可助诊断。自身免疫性肝炎根据血清免疫学检查分型如下: 1 型:最常见,约占自身免疫性肝炎的 80%。40 岁以下女性占多数,以 ANA 和(或)SMA 阳性为特征,SMA 或为儿童 1 型自身免疫性肝炎唯一标志。免疫抑制治疗多数效果良好。2 型:约占自身免疫性肝炎的 4%,儿童多见。特征为抗 LKM1 阳性,抗 LC1 也可阳性。此型 HCV 感染率高。可快速进展为肝硬化,复发率高,糖皮质激素治疗效果较差。3 型:女性患者多见(91%)。特征为抗 SLA/LP 阳性。在 ANA、SMA 和抗 LKM1 自身抗体阴性患者中,抗 SLA/LP 可能是唯一的标志。激素治疗反应与 1 型相似。少数自身免疫性肝炎患者自身抗体阴性,可能存在目前尚不能检出的自身抗体,有人称之为 4 型。与慢性隐源性肝病的区别是后者以糖皮质激素治疗无效。自身免疫性肝炎可与其他自身免疫性肝病如 PBC、PSC 等并存,称为重叠综合征。

【治疗】多数对免疫抑制治疗有应答。自身免疫性肝炎免疫抑制治疗指征包括:①转氨酶水平≥10 倍正常值上限(ULN);②转氨酶水平≥5 倍 ULN 伴γ-球蛋白≥2 倍 ULN;③组织学见桥接坏死或多小叶坏死。不符合上述条件者治疗视临床情况而定。2010 年美国肝病研究协会推荐的成人治疗方案为:①优先推荐泼尼松联合硫唑嘌呤治疗:泼尼松起始 30mg/d,4 周内逐渐减至 10mg/d;硫唑嘌呤 50mg/d 或 1~2mg/(kg·d)。联合疗法特别适用于下述自身免疫性肝炎患者:绝经后妇女、骨质疏松、糖尿病、肥胖、痤疮、情绪不稳及高血压患者。②大剂量泼尼松单独疗法:起始 40~60mg/d,4 周内逐渐减至 20mg/d。单独疗法适用于合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶缺乏、妊娠、恶性肿瘤以及疗程小于 24 周的自身免疫性肝炎患者。治疗应强调个体化处理。病情缓解是指临床症状消失、血清转氨酶、总胆红素和γ-球蛋白降至正常、肝组织学无明显炎症活动。一般治疗 2 周后血生化开始改善,组织学改善要晚 3~6 个月,达到完全缓解常需 2~3 年,但停药后不少患者复发,不宜过早停药。建议免疫抑制治疗至少持续 96 周,停药前生化指标应达到缓解。应注意长期使用糖皮质激素引起骨质疏松和硫唑嘌呤引起骨髓抑制等不良反应。大多数自身免疫性肝炎患者对治疗反应较好,约有 20%~40%患者无效。对免疫抑制剂失耐受、无效者,可试用熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)、环抱素 A、FK506、西罗莫司、环磷酰胺、6-巯基嘌呤等治疗。UDCA 具有免疫调节、保护肝细胞和去除脂溶性胆盐等作用,可用于治疗 AIH/PBC 重叠综合征。有研究认为,新型糖皮质激素布地奈德疗效和安全性比泼尼松更好,不良反应发生率低。少数治疗无效或发展为失代偿期肝硬化者行肝移植是最佳治疗方法,可提高存活率。

【预后】自身免疫性肝炎预后差异较大,10 年总体生存率约为 80%~93%。初发时炎症严重、或治疗无法获得缓解、或治疗后复发者预后较差。多数患者最终仍发展为肝硬化。

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