起病隐匿、缓慢,自然病程大致可分为 4 期。
①临床前期:AMA 阳性、无症状、肝功能正常,可长达十几年,多在筛查时发现。
②肝功能异常无症状期:无症状者约占首次诊断的 20%~60%,因血清 ALP 水平升高而检测 AMA 确定诊断。多于 2~4 年内出现症状。
③肝功能异常症状期。
④肝硬化期。
后两期的临床表现如下:早期症状较轻,乏力和皮肤瘙痒为最常见首发症状,约 78%患者有乏力,瘙痒比乏力更具特异性,发生率为 20%~70%。瘙痒常在黄疸前数月至 2 年左右出现,同时出现或先黄疸后瘙痒者少见,常于夜间加剧。因长期肝内胆汁淤积导致分泌和排泄至肠腔的胆汁减少,影响脂肪的消化吸收,可有脂肪泻和脂溶性维生素吸收障碍,出现皮肤粗糙、色素沉着和夜盲症(维生素 A 缺乏)、骨软化和骨质疏松(维生素 D 缺乏)、出血倾向(维生素 K 缺乏)等。由于胆小管阻塞,血中脂类总量和胆固醇持续增高,可形成黄瘤,为组织细胞吞噬多量胆固醇所致;黄瘤为黄色扁平斑块,常见于眼睑内眦附近和后发际。当肝衰竭时,血清脂类下降。黄瘤亦逐渐消散。多数病例肝大,并随黄疸加深而逐渐增大,常在肋下 4~10cm,质硬,表面平滑,压痛不明显。晚期出现门静脉高压症与肝衰竭,可进展为肝癌。本病常合并其他自身免疫性疾病,如干燥综合征、甲状腺炎、类风湿关节炎等。
实验室检查及辅助检查
- 尿、粪检查:尿胆红素阳性,尿胆原正常或减少,粪色变浅。
- 肝功能试验:血清胆红素多中度增高,以直接胆红素增高为主,反映了胆管缺失和碎屑样坏死的严重程度。血清胆固醇常增高,肝衰竭时降低。碱性磷酸酶(ALP)与γ-谷氨酸转移酶(γ-GT)在黄疸及其他症状出现前多已增高,比正常高出 2~6 倍。血清白蛋白水平在早期无变化,晚期减少,球蛋白增加,白、球比例下降,甚至倒置。肝转氨酶可以轻度增高;凝血酶原时间延长,早期患者注射维生素 K 后可恢复正常,晚期由于肝细胞不能利用维生素 K,注射维生素 K 仍不能纠正。
- 免疫学检查: 95%以上患者 AMA 阳性,滴度>1: 40 有诊断意义,AMA 的特异性可达 98%,其中以 M2 型最具特异性;很多患者临床症状出现前 6~10 年血清 AMA 已呈阳性。血清免疫球蛋白增加,特别是 IgM。约 50%患者 ANA 和 SMA 阳性,有一定特异性。
- 影像学检查:超声常用于排除肝胆系统的肿瘤和结石;CT 和 MRI 可排除肝外胆道阻塞、肝内淋巴瘤和转移性肿瘤;MRCP 或 ERCP 在 PBC 患者常提示肝内外胆管正常,可以排除其他胆道疾病。PBC 进展到肝硬化时,可有门静脉高压表现,应每 6 个月复查超声,有助于早期发现肝癌。
- 组织学检查:典型的 PBC 组织病理表现为慢性进行性非化脓性、以小胆管破坏为主的胆管炎或肉芽肿性胆管炎,周围有淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性细胞浸润;肝实质碎屑状坏死、慢性胆汁淤积、肝纤维化。当疾病进展至肝硬化时,肝小叶结构破坏,汇管区纤维间隔延伸、相互连接,纤维组织向小叶内伸展分割形成假小叶和大小不等的再生结节,肝细胞呈局灶性坏死。身免疫性肝炎、药物性肝内胆汁淤积等鉴别。
治疗
(一)熊去氧胆酸(UDCA)是目前唯一推荐用于 PBC 的药物,剂量为 13~15mg/(kg·d)。该药可减少内源性胆汁酸的肝毒性,保护肝细胞膜,增加内源性胆汁酸的分泌,且可减少 HLAⅠ类和Ⅱ类抗原分子在肝细胞膜上的异常表达,兼有免疫调节作用。UDCA 的疗效已获肯定,能缓解临床症状,改善生化功能、延迟组织学和疾病进展,提高生存率、减少肝移植需求。对有效病例宜长期服用。一些研究证明,UDCA 治疗后数周之内肝功能开始恢复,90%的患者在 6~9 个月内得到改善,20%的患者 2 年内肝功能恢复正常,而 35%的患者 5 年内肝功能恢复正常。
(二)其他药物:UDCA 无效病例可视病情试用布地奈德、硫唑嘌呤、环孢素、秋水仙碱等。脂肪泻可补充中链甘油三酯辅以低脂饮食。脂溶性维生素缺乏时补充维生素 A、D3、K,并注意补钙。瘙痒严重者可试用离子交换树脂考来烯胺(消胆胺)。
(三)患者教育:饮食以低脂肪、高热量、高蛋白为主,其余参见本篇第十五章。
预后
PBC 预后差异很大,有症状者平均生存期为 10~15 年。预后不佳的因素包括:老年、血清总胆红素进行性升高、肝脏合成功能下降、组织学改变持续进展。
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