孤独症、阿尔兹海默症其实都只是脑内 APP 出了问题？

原创 嘉雨秋 精神时间 今天

孤独症和阿尔兹海默症，是两种截然不同的，甚至可以说是特性相反的疾病。

前者发生于人生早期，后者频发于生命晚期；神经解剖学上看，孤独症人士的杏仁核较大，而阿尔兹海默症患者的杏仁核缩小；生物化学上来看，前者脑内 β-淀粉样肽低，后者脑内 β-淀粉样肽高；从结果上来看，前者导致神经增生，后者导致神经退化。

经过对大量研究成果的考证，美国印第安纳医科大学 Lahiri 博士发表于今年 7 月 Molecular Psychiatry 杂志的文章认为，这两种特性迥异的疾病的发病机理，都是与淀粉样 β 前体蛋白（amyloid-β precursor protein，以下称 APP）的相反代谢过程显著相关的。

我们都知道，APP 是阿尔兹海默症患者脑部神经退化过程的产物。而 APP 的相关通路也会导致神经增生，这很有可能是使典型孤独症婴幼儿脑组织过度增长的原因之一，导致了 20% 的孤独症谱系人士患有巨头畸形。

APP 的 mRNA 的翻译会受到 micro RNA（miRNA）的调节，成熟蛋白的分解也会影响到 APP 在组织内的作用。该文章认为，APP 翻译过程的增多或减少，会影响孤独症和阿尔兹海默症的发病机理，即该通路很可能会影响神经增生或神经退化的机理过程。

我们往往低估了基因突变在一些疾病中作为病因起到的作用，但有很多种突变都会导致下游调控机制发生变化。例如在阿尔兹海默症中，很多负责转录后调节 APP 蛋白表达的 miRNA 是失调的。并且，基于蛋白质的 APP mRNA 翻译调控与 miRNA 是显著相关的。至少有两种 RNA 结合蛋白（RBPs），特别是 FMRP，和异种核糖核蛋白-C（hnRNPC）在编码区与 APP mRNA 存在着交互。

关于这两种蛋白作用机理的研究表明，hnRNPC 和 FMRP 以相反方式调节着 APP 蛋白的合成，hnRNPC 会上调 APP 蛋白的合成，FMRP 则会抑制 APP 蛋白的合成。并且，这两种蛋白在 APP 合成过程上的作用不会受到 m6A 修饰的影响，这个事实在对小鼠 Fmr1 基因敲除实验的分析中得到了证明。

FMRP 和 hnRNPC 的交互作用，与分泌 mRNAs 很可能不仅与孤独症与阿尔兹海默症的病理有关，还可能在较罕见的病例中，如脆性 X 综合征（FXS）、唐氏综合征和「孤儿病」DUP-APP 中起到至关重要的作用。如果 FMRP 和 hnRNPC 干扰了 APP 和 Aβ 的分泌平衡，那么铁平衡也会被破坏，而这可能会影响神经元密度和相互之间的联系，从而导致孤独症的发病。

我们相信，对于在各种通道上的 APP 翻译调节错乱的研究，很可能成为孤独症、阿尔兹海默症及其他一些病症研究的新方向。