孕期使用阿司匹林，会增加产后出血风险吗？

先兆子痫的特征是母亲高血压和终末器官损伤，孕期发生率约为3%到8%，是全球孕产妇和新生儿发病率和死亡率的重要原因。阿司匹林作为全球最常用的药物之一，1978年首次被提出用于预防先兆子痫。如今，阿司匹林已广泛用于先兆子痫风险增加的女性，这也是大多数指南的建议，即具有先兆子痫高风险或有2个及以上中等危险因素的孕妇，从妊娠12周至妊娠36~37周或直至分娩，每天服用75至150 mg的阿司匹林以预防先兆子痫。

 

考虑到阿司匹林在怀孕期间使用的安全性可接受，甚至有人建议对所有孕妇普遍使用阿司匹林。2019年一项分析称，相比指南推荐的仅部分人使用阿司匹林，孕妇普遍使用阿司匹林或可以多预防346例先兆子痫。但值得注意的是，该分析有一个基本假设，即阿司匹林是安全的，分析中仅将胃肠道出血和阿司匹林加重性呼吸系统疾病视为可能的不良反应，而未考虑妊娠相关出血并发症。

 

近期，一项研究使用“瑞典妊娠注册登记数据库”的数据，分析了2013年1月到2017年7月分娩的313624名女性数据，评估了使用阿司匹林对妊娠相关出血并发症的影响，该研究结果发表在妇产科期刊《Am J Obstet Gynecol》上。研究显示，怀孕期间使用阿司匹林，采用顺产方式的女性产后出血并发症增加。

 

阿司匹林与产前出血

313624名女性中有4088名在怀孕期间服用了阿司匹林。使用阿司匹林的女性，产前出血的发生率为2.4％，而未使用阿司匹林的女性为1.8％ (OR 1.33; 95％CI 1.09-1.63）。通过逆概率处理加权法进行分析，阿司匹林和产前出血的关联不再显著（调整后OR [aOR] 1.22； 95％CI 0.97-1.54）。阿司匹林的使用与下述并发症均无关：胃炎、呕血、血尿或鼻出血。

 

分娩期间出血和产后出血

与未使用阿司匹林的女性相比，怀孕期间使用阿司匹林的女性在分娩过程中出血和产后出血的发生率更高。阿司匹林使用者，分娩期间出血的发生率为2.9％，未使用阿司匹林者为1.5％(aOR 1.63; 95％CI 1.30-2.05）。阿司匹林使用者的产后出血发生率为10.2％，未使用阿司匹林者为7.8％(aOR 1.23; 95％CI 1.08-1.39）。

 

使用阿司匹林的女性更容易发生产后血肿，阿司匹林使用者的发生率为0.4％，未使用阿司匹林者为0.1％（aOR 2.21; 95％CI 1.13-4.34）。阿司匹林的使用与新生儿颅内出血也存在关联，阿司匹林使用者的发生率为0.07％，未使用阿司匹林者为0.01％（aOR 9.66；95%CI 1.88-49.48）。

 

不同分娩方式的影响

当按照不同分娩方式进行分析时，阿司匹林与分娩期间出血不再存在关联。在顺产的女性中，阿司匹林使用者的产后出血风险增加，但采用剖宫产时，风险并未增加。同样，顺产的女性中，使用阿司匹林更容易发生产后血肿，新生儿颅内出血的风险也增加了。而剖宫产的女性中，阿司匹林与产后血肿或新生儿颅内出血均无关联。

 

其他研究证据

这是首个基于人群的注册登记研究来评估阿司匹林对妊娠相关出血并发症的影响。该研究结果与2019年一项Meta分析的结果一致，该Meta分析共包括19项产后出血相关临床试验，结果显示抗血小板药物会轻度增加产后出血的风险，但大多数试验中的阿司匹林剂量较低（低于75毫克），而在本研究中，女性多接受的是每天75毫克的剂量。

 

本研究还发现，怀孕期间服用阿司匹林与新生儿颅内出血之间可能存在关联。以前也有研究观察到这一关联。1981年发表的一项针对108名早产儿的前瞻性研究报告说，怀孕期间使用阿司匹林的母亲中，新生儿颅内出血的风险增加，但是，没有描述阿司匹林的剂量。在其他小型试验和病例报告中也报道了类似的发现。然而，2007年一项Meta分析显示，使用阿司匹林与新生儿脑出血没有关联。总而言之，由于本研究发现的相关病例数较少，在解释这些结果时仍需谨慎。

 

临床意义

该研究发现在顺产的女性中，阿司匹林使用与产后出血风险增加有关。当然该研究结果不会导致建议说不再使用阿司匹林来预防先兆子痫。事实上，该结果强烈建议应该依照NICE等指南中给出的建议，即处于先兆子痫高风险的女性（存在1个高风险因素或2个中等风险因素）应服用阿司匹林。

 

然而，对于那些先兆子痫绝对风险较低的女性来说，服用阿司匹林的益处可能无法弥补潜在的产后出血危险。尚不确定向仅具有1个先兆子痫中等危险因素的女性广泛提供阿司匹林是否整体上有益。在本研究中可以看到，服用阿司匹林的顺产女性产后出血的绝对风险增加了2％，从7％增加到了9％。阿司匹林被认为可将先兆子痫的基线风险降低约10％。因此，如果孕妇的先兆子痫基线风险为4％（既往报道中先兆子痫的患病率），服用阿司匹林预期可能会降低先兆子痫的绝对风险约0.4％，但会增加产后出血的绝对风险约2％。

 

此外，在服用较高剂量阿司匹林时，出血风险可能更大，这是值得讨论的话题，因为根据最近一次具有里程碑意义的随机对照试验[1]，150mg剂量的阿司匹林可能会变得越来越普遍。

 

总结

这项基于人群的队列研究发现，怀孕期间使用阿司匹林与顺产孕妇的产后出血有关，也可能与产后血肿和新生儿颅内出血有关。尽管这些并发症的绝对风险较低，但是在怀孕期间广泛自由使用阿司匹林可能会进一步增加并发症的发生数量。因此，从研究结果看来，反对所有孕妇普遍服用阿司匹林。

 

参考文献：

1. N Engl J Med 2017;377: 613–22.

2. Am J Obstet Gynecol. 2021; 224(1):95.e1-95.e12

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：梁辰，约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士，主要研究方向为慢性病流行病学。