乳腺癌脑转移的治疗策略

转移性乳腺癌是仅次于肺癌的脑转移常见肿瘤。2019年一项回顾性分析显示，晚期乳腺癌发生脑转移的风险高达25%，发生时间平均为乳腺癌诊断后的2-3年。随着转移性乳腺癌患者（尤其是HER2 +患者）的生存率提高，以及先进成像技术对转移性疾病的检测率增加，乳腺癌脑转移的发病率在最近几年有所增加。

 

乳腺癌脑转移的危险因素包括：乳腺癌诊断年龄在40岁之前，ER阴性，三阴性，组织学分级高，HER2过表达，存在脑外转移（肺、肝和淋巴结），脑外转移部位的数量和脑外转移的位置，癌症诊断到出现转移的时间短，治疗前乳酸脱氢酶水平升高。

 

一项研究在30个月的随访中发现，诊断为乳腺癌脑转移后，中位总生存期为7.9个月，与乳腺癌亚型有关：ER+/HER2+为18.9个月，ER–/HER2+为13.1个月，ER+/HER2–为7.1个月，ER–/HER2–为4.4个月，这些差异主要归因于抗HER2治疗的重大突破。提示预后较好的因素包括：确诊脑转移时年龄不大（＜60岁），ECOG状况良好，分子亚型为ER+和/或HER2+，单个脑转移病灶。

 

乳腺癌的当前治疗选择包括：局部治疗（手术和放疗），系统治疗（化疗，抗体靶向药，酪氨酸激酶抑制剂），或以上方式的联合。

 

术后放疗

多数情况下，手术针对的是身体状况良好、病灶少或病灶大（≥3cm）的患者。与单纯放疗相比，手术加放疗已被证明可以改善总生存（OS）和症状控制。一项研究显示，单个脑转移灶的患者（占乳腺癌脑转移总病例的9.5％），完全手术切除后采用全脑放疗(WBRT)可降低复发率，降低颅内疾病进展所致死亡。但是，全脑放疗具有短期毒性和长期毒性，包括神经认知副作用和生活质量下降。

 

两项随机临床试验比较了术后全脑放疗与立体定向放疗，后者是一种精确性放射疗法，可以向受限区域提供高剂量放疗，对周围正常组织的损害最小。两项研究均发现，立体定向放疗与全脑放疗的局部控制效果相当甚至更好，并且降低了认知障碍的风险，两组间的OS无差异。因此，在可行的情况下，建议手术切除后使用立体定向放疗。

 

单独立体定向放疗

如果手术不可行，可单独使用立体定向放疗。日本进行的一项回顾性研究表明，使用立体定向放疗可以安全治疗多达十个脑转移灶的患者，而不会增加毒性。2–4个脑转移灶患者和5–10个脑转移灶患者的OS相似（两组均10.8个月），局部控制率均较好（89％ vs 90％）。Grandhi等研究也证实≥10个脑转移灶的患者单独接受立体定向放疗，局部控制率较高，但中位OS仅为4个月。总的来讲，要考虑的重要因素是脑转移总靶区而不是脑转移灶总数量。

 

单独全脑放疗

仅对超过10个脑转移灶不适合手术治疗的患者以及新病灶无法进行立体定向放疗的患者，单独采用全脑放疗。在没有脑部症状时，当务之急是系统性控制，脑转移的最佳治疗仍然是癌症治疗，因此全脑放疗也应仅限于没有可行的系统治疗方案且急需缓解症状的患者。全脑放疗的一个显著发展是海马保护性全脑放疗技术（HA-WBRT），避开了海马神经细胞。当无法使用立体定向放疗时，建议使用HA-WBRT。

 

化疗

在系统治疗方面，包括老的化疗药物在内，如卡培他滨、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、长春新碱、顺铂、依托泊苷、长春瑞滨和吉西他滨，在治疗脑转移中显示出一定疗效，客观缓解率（ORR）能超过30％，神经系统缓解的中位时间达30周，中位OS达31周。有研究分析了顺铂-依托泊苷组合，卡培他滨-替莫唑胺组合，顺铂-替莫唑胺组合的疗效，ORR可达40％，中位无进展生存期达2.9个月，中位OS达5.5个月。

 

但总体来说，化疗对乳腺癌脑转移患者疗效的证据仍然有限，仅传统化疗治疗乳腺癌脑转移并不令人满意。新的化疗药物正在研发，例如第三代紫杉烷类药物，以用于乳腺癌脑转移。伊立替康和SN-38（伊立替康的活性代谢产物）的几种聚合共轭物也在研发中。

 

HER2阳性脑转移患者的治疗

迄今为止，靶向HER2的单克隆抗体曲妥珠单抗、T-DM1和帕妥珠单抗对乳腺癌脑转移直接疗效的证据，是基于临床试验的回顾性亚组分析或小样本研究。然而，证据多支持这些药物对脑转移的临床疗效。有研究显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉烷类优于曲妥珠单抗+紫杉烷类的标准方案，但前者对于脑转移的疗效仍需要前瞻性研究来证实。

 

小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的有前途药物，因为可以穿过血脑屏障。拉帕替尼是第一代TKI药物，单药治疗时对脑转移的效果较差，与卡培他滨联合使用可获得更好的治疗效果，拉帕替尼-卡培他滨联合治疗放疗后患者，脑反应率达38％。尚无证据表明拉帕替尼-卡培他滨联合治疗优于曲妥珠单抗为基础的治疗。针对脑转移的新TKI药物已被研发出来，代表药物是来那替尼和图卡替尼。

 

HER2阴性脑转移患者的治疗

对于ER+/HER2-的乳腺癌脑转移患者，有研究观察到他莫昔芬、芳香化酶抑制剂和氟维司群的一些疗效，因此，对于轻微症状的ER+患者，可以考虑这些低毒性治疗方法。对于三阴性乳腺癌脑转移患者，有两种化疗方案显示出特定的中枢神经系统活性：一项小型的2期研究探讨了贝伐珠单抗加紫杉醇，ORR 为70％，但只有6例是三阴性转移性乳腺癌患者。一项2期试验采用贝伐珠单抗联合卡铂治疗乳腺癌脑转移，在该研究中，38例患者接受了贝伐单抗联合卡铂治疗，如果HER2+，则增加曲妥珠单抗肿，整体ORR为45％。对于HER2阴性患者，局部治疗后进展的脑转移患者，可以使用包括卡培他滨、艾日布林或卡铂联合贝伐珠单抗的疗法。

 

参考文献：

Br J Cancer. 2021; 124: 142-155.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：李延龙，北京协和医学院硕士，专业方向为慢性病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。