肾癌患者的联合治疗策略

肾细胞癌（RCC）患者在确诊时，近30%的患者已发生了转移，而30%的根治性切除患者最终也会发生转移。RCC是一种激素治疗和化疗临床获益较小的疾病。随着对转移性肾细胞癌（mRCC）发病机制的深入了解，靶向治疗的进展，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂和mTOR抑制剂，尤其是前者，改变了mRCC的治疗现状。

 

近几年来，免疫治疗策略的引入，如程序性死亡-1（PD-1）或程序性死亡-1配体（PD-L1）抑制剂和靶向细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的治疗，进一步增加了mRCC的治疗选择。这些药物的联合治疗策略已经在一些临床试验中进行了探索。

 

细胞因子的联合治疗

一项II/III期随机临床试验研究了白介素2、干扰素（IFN-α2a）或其联合治疗策略在mRCC一线治疗中的作用。425名患者被纳入研究，以1:1:1的比例随机分到白介素2组，IFN-α2a组或联合治疗组。总体缓解率（ORR）是该试验的主要终点，无事件生存率和总生存期（OS）是次要终点。

 

结果显示，相比单药治疗组， 联合治疗组的ORR和无事件生存率均有显著改善，然而，没有观察到组间的OS差异。总的毒性和3-4级毒性在白细胞介素2组中更常见也更严重，发热是唯一一个在联合治疗组中出现的3-4级毒性事件。

 

细胞因子联合VEGF抑制剂

两项大型随机III期试验研究了贝伐珠单抗+ IFN在未经治疗的mRCC中的疗效。多中心随机III期AVOREN试验纳入了649例未接受过治疗的mRCC患者，并随机接受IFN-α2a （皮下注射9MlU，每周三次）+贝伐珠单抗（每2周一次，10mg/kg）或IFN+安慰剂治疗。主要终点是总生存期（OS）；次要终点为无进展生存期（PFS）和安全性。

 

试验的最终分析显示，在意向性治疗人群中，贝伐珠单抗+ IFN组的中位OS为23.3个月，而对照组为21.3个月，两组无统计学差异。贝伐珠单抗组与安慰剂组相比，PFS（10.2 vs 5.4个月）和ORR（31% vs 13%）均显著改善。总结来说， 该研究未能证明联合治疗组在OS方面的显著优势，但这可能是由于在疾病进展时，患者交叉至IFN+贝伐珠单抗组，而且两组均广泛使用了TKI作为二线治疗等原因所致。

 

在CALGB 90506试验中，732名患者被纳入研究，随机接受IFN+贝伐珠单抗或单独接受IFN治疗。研究的主要终点是OS，次要终点是PFS和ORR。贝伐珠单抗+IFN组与单独IFN组相比，OS无统计学差异（18 vs 17.4个月）。试验显示联合治疗组在PFS（8.5 vs 5.2个月）和ORR （25.5% vs 13.1%）方面显著改善。在这两个试验中，贝伐珠单抗+IFN比对照组出现了更多的3级或更严重的毒性，包括高血压、出血、厌食、疲劳和蛋白尿。

 

mTOR抑制剂联合VEGF抑制剂

一项II期临床试验对新型多激酶抑制剂 乐伐替尼+依维莫司的疗效进行了试验。研究将乐伐替尼单药（每日24 mg）、依维莫司单药（每日10 mg）或乐伐替尼+依维莫司（分别为每日18 mg和每日5 mg）作为mRCC的二线治疗策略，主要终点为PFS。联合治疗组和乐伐替尼组的PFS比依维莫司组显著更长，但联合治疗组和乐伐替尼单药组的PFS没有统计学差异。联合治疗组、乐伐替尼单药、依维莫司单药组的3级和4级毒副反应分别为71%、79%、50%。联合组最常见的不良反应是腹泻、疲劳和高血压。基于该试验的结果， 乐伐替尼和依维莫司的联合用药策略获得了美国FDA的批准，并在NCCN指南中列为二线或三线的治疗选择。

 

免疫检查点抑制剂的联合治疗

Ib/II期试验Checkmate 016的结果表明，针对RCC患者，抗CTLA-4依匹单抗联合抗PD-1纳武单抗有效且耐受性良好。之后，免疫检查点抑制剂的联合治疗得到了进一步的研究。CheckMate-214试验的结果表明，IMDC评估为风险中等和风险不佳的患者中， 依匹单抗联合纳武单抗优于舒尼替尼。

 

这项III期随机试验对依匹单抗（1 mg/kg，每2周一次，共4个疗程）+纳武单抗（3 mg/kg，每2周一次）的联合用药策略与舒尼替尼进行了比较。共有1096名患者被纳入试验，847名患者为风险中等和风险不佳。OS、PFS和ORR是试验的主要终点。

 

在第一次中期分析中，联合治疗在2个主要终点上明显优于舒尼替尼：OS（联合组未达到，舒尼替尼组为26个月）和ORR（联合治疗组42% vs. 对照组27%），虽然PFS未达到统计学意义，但数值上来看，联合治疗组的PFS更高，为11.6个月，舒尼替尼组为8.4个月。

 

VEGF抑制剂联合PD-1/PD-L1单抗

抗PD-1抗体+TKI药物 （帕唑帕尼和舒尼替尼），此前已在I/II期CheckMate 016试验中进行了检验。联合治疗组的ORR有所改善（纳武单抗+舒尼替组54.9%，帕佐帕尼组45%），但联合治疗组的所有级别毒性和严重级别毒性的发生率更高，3 -4级不良事件的发生率高达20%，特别是胃肠道和肝毒性。而3-4级肝毒性的增加也限制了对帕唑帕尼+派姆单抗的进一步研究。

 

总结

近十年来，mRCC的治疗方法发生了巨大的变化，并且还在进一步发展， 联合治疗似乎比单一治疗更有效。近期研究表明，在mRCC的一线治疗中，联合治疗策略对OS和PFS有显著改善。联合治疗的毒性率与单药治疗相当或略差，但TKI联合免疫治疗的不良事件风险影响了其使用。

 

Checkmate 214研究中，具有中等和不良风险特征的患者显示出了依匹单抗联合纳武单抗策略的显著获益。这些新的联合用药会带来PFS和OS的增加，但一些患者在一线治疗后会发生进展。目前，还没有关于首次联合用药后后续治疗效果的前瞻性数据。使用非交叉耐药药物可能是一个成功的策略， 乐伐替尼+依维莫司可能对之前接受过依匹单抗联合纳武单抗治疗的患者特别有效。为确定mRCC的最佳治疗策略，需要一线联合治疗的长期随访资料。

 

参考文献：
Semin Oncol. 2020;47(6):361-366.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。