儿童严重感染时使用布洛芬的安全性
布洛芬属于非甾体类抗炎药（NSAIDs），缓解疼痛和减少发热不适的疗效已在多项临床试验中得到广泛证明，但是在2010年，意大利药品管理局儿科工作组报告称，伴随着布洛芬的用药量增加， 药物相关的可疑不良反应事件也在增加。过去十年来，关于儿童中发生布洛芬及其他非甾体抗炎药相关不良事件的文章显著增长，主要副作用涉及到胃肠道、肾脏。近年来，人们也在怀疑非甾体抗炎药可能会恶化细菌和病毒感染，特别是皮肤和软组织感染。
2019年4月，法国药品监管机构（ANSM）基于对布洛芬和酮洛芬20年真实世界安全性数据的分析，发布了一项关于感染性疾病患者使用NSAIDs的警告，大部分感染并发症与链球菌有关，发生在NSAIDs开始用药后的2或3天内。此警告发布后，ANSM发布了儿童使用NSAIDs的实用建议，即以最小有效剂量和尽可能短的时间来限制NSAIDs的使用。具体而言， 用于发烧时，持续治疗时间不超过3天；用于疼痛缓解时，持续治疗不超过5天，并且在症状缓解后立即停止使用 ；一次不要服用超过一种NSAIDs。ANSM还指出，水痘患者禁用NSAIDs。NSAIDs影响感染性疾病的确切机制仍不清楚。据推测，可能是掩盖了细菌感染的症状和体征，从而延迟了给予适当的治疗。
此领域不断有新的证据产生，下文归纳总结布洛芬在小儿感染性疾病治疗过程中的安全性，重点强调可能的高风险情况，从而促进在儿童中安全和适当地使用布洛芬。
水痘
使用NSAIDs可能导致水痘并发症的发生风险大大增加，因为NSAIDs会导致细菌二重感染的发生，掩盖症状并引起延误处理。水痘最常见的并发症之一是皮肤二重感染，主要是由A组链球菌（GAS）感染引起。已有研究报道NSAIDs与水痘患儿皮肤和软组织感染并发症（主要是蜂窝组织炎和脓肿）有强相关性。
Lesko等研究者调查了水痘并发症坏死性筋膜炎相关的危险因素，分析了224例水痘儿童，其中123例曾服用布洛芬或扑热息痛（单独或联合服用）。结果显示，使用布洛芬与发生软组织坏死的风险无关，而单独服用布洛芬的受试者，发生A组链球菌感染的概率更高。
一项为期12年的病例对照研究发现， 使用NSAIDs会增加水痘患者发生皮肤和软组织感染并发症的风险，儿童尤其明显。Souyri等的研究中将38例严重坏死性软组织感染患者与228例健康对照者进行了比较，结果表明，使用NSAIDs和严重坏死性软组织感染有强关联，特别是在水痘患儿中。基于这些证据， 目前已逐渐放弃使用布洛芬来控制水痘症状，儿童发生水痘时不要使用布洛芬。
针对ICU患者的许多病例报告显示，使用NSAIDs可能会增加细菌感染的严重程度，从而导致休克和多器官功能衰竭，主要是链球菌感染。然而，迄今为止，针对儿童的研究结果并不一致。英国的一项流行病学研究发现，链球菌中毒性休克综合征与NSAIDs使用相关，儿童也是如此。然而，由于没有收集用药时间、剂量、具体哪一种药物等信息，因此很难得出任何结论。
但另一方面，NSAIDs，特别是布洛芬，已在大多数研究中用于败血症治疗。1997年的一项随机、双盲、安慰剂对照试验表明，布洛芬治疗组的前列环素和血栓素水平降低，发热、心动过速、耗氧量和乳酸性酸中毒的缓解速度更快。但是布洛芬组和安慰剂组第30天死亡率没有显著差异（37 % vs 40 %）。
总体而言，目前 尚不清楚NSAIDs对全身性细菌感染的病程是否会产生不利影响。需要精心设计儿童临床试验，更好确定这种情况下使用NSAIDs的相对风险和获益。
为了研究儿童使用NSAIDs与严重肺部细菌感染的因果关联，Leroy等人进行了一项前瞻性队列研究，纳入5182例住院儿童，历时3年。其中32例（0.6 %）在入院前15天接受NSAIDs（主要是布洛芬）后出现严重细菌感染，细菌主要是金黄色葡萄球菌，GAS和肺炎链球菌。
波兰2012~2014年间进行了一项前瞻性单中心研究，纳入203例因CAP住院的儿童，评估布洛芬的药物累积效应。研究表明， 住院前较高的布洛芬用药累积剂量与肺炎并发症风险增加相关。42例儿童出现胸膜或肺部并发症，包括肺旁胸腔积液、胸膜脓胸、坏死性肺炎和肺脓肿。布洛芬累积剂量高于78 mg/kg，胸膜或肺部并发症的风险增加。
综合现有证据显示，院前服用布洛芬会增加儿童肺部感染（包括脓胸）的风险，儿科医生应该意识到这些并发症发生的可能， 疑似下呼吸道感染的发热儿童可能需要避免使用布洛芬。
囊性纤维化是一种遗传性疾病，特征在于慢性肺部炎症和肺部反复感染。与上述疾病不同，患有囊性纤维化的儿童使用布洛芬似乎是安全有效的。
早在1995年，Konstan及同事就进行了包含成人和儿童囊性纤维化患者的随机对照试验。入选的患者被随机分配接受布洛芬或安慰剂治疗，每天两次，持续4年。与安慰剂组相比，布洛芬组患者的FEV1年变化率显著降低，体重增加。
2007年，Lands等人报道了一项儿童双盲安慰剂对照试验的结果，该试验对142例囊性纤维化儿童进行随机分组，接受高剂量布洛芬（20~30 mg/kg，每日两次）或安慰剂治疗，为期2年，布洛芬组儿童的用力肺活量下降明显缓解。近期一项系统综述表明，大剂量布洛芬可以减缓囊性纤维化患者肺部疾病的进展，尤其是儿童患者。
总体来讲， 布洛芬用于囊性纤维化是安全有效的 ，可以减缓肺部疾病的进展，因此强烈建议在治疗囊性纤维化加重时使用布洛芬。
参考文献：
Ital J Pediatr. 2021 .47(1):20.
京东健康互联网医院医学中心
作者：李延龙，北京协和医学院硕士，专业方向为慢性病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。
