遗传性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的5-10%，在超过90%的遗传性乳腺癌病例中，检测到了BRCA1/2基因突变。70岁以前，BRCA1和BRCA2基因突变分别会导致乳腺癌风险增加65%和45%，卵巢癌风险增加39%和11%。此外，BRCA基因突变还会增加输卵管癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、胰腺癌、前列腺癌和结直肠癌的风险。

BRCA1/2基因突变乳腺癌的治疗

手术和放疗

乳腺癌的主要治疗策略是手术和系统治疗。对于BRCA1/2基因突变的乳腺癌，手术治疗的主要关注点之一是 保乳手术(BCS)联合放疗的治疗结局是否与根治性乳房切除术的治疗结局相同。迄今为止，只有一项研究比较了BRCA1/2基因突变乳腺癌使用不同手术方法(BCS vs 乳房切除术)的结局。根据该研究，两组患者的总生存率没有显著差异(15年生存率：BCS组：91.7% vs乳房切除术组：92.8%)，但BCS组的同侧局部复发率高于乳房切除组(15年累积估计风险：23.5% vs 5.5%)。

还有一些研究比较 BRCA基因突变乳腺癌与散发性乳腺癌（区别于遗传性乳腺癌）的结局。一项回顾性研究对比了131例BRCA1/2基因突变乳腺癌和261例散发性乳腺癌，平均随访161个月， 两组的总生存无显著差异。考虑到BRCA在DNA修复中的作用，有人提出了对BRCA基因突变乳腺癌放射治疗并发症的担忧。然而，有研究显示BRCA基因突变乳腺癌与散发性乳腺癌的放疗并发症发生率没有差异。

化疗

BRCA基因突变被认为可预测化疗敏感性，例如，与非BRCA1基因突变的细胞相比，具有BRCA1基因突变的细胞 对铂类化疗药物更敏感。另一方面，BRCA1基因突变细胞对紫杉烷类等微管抑制化疗药物有一定的耐药性。这些细胞实验结果已在一些新辅助或姑息化疗临床研究中得到验证，然而，仍 没有足够的证据将紫杉类药物排除在BRCA基因突变乳腺癌患者的辅助化疗方案之外。

有研究报道，接受新辅助化疗的ER阴性BRCA基因突变乳腺癌患者的病理完全缓解率要高于散发性乳腺癌患者，但接受蒽环类和紫杉类化疗的BRCA基因突变乳腺癌和散发性乳腺癌的总体预后相似。

PARP抑制剂

PARP抑制剂是治疗BRCA基因突变乳腺癌的有潜力药物。 奥拉帕尼、他拉唑帕尼、芦卡帕尼、尼拉帕尼和维利帕尼 是目前可用的5种PARP抑制剂。奥拉帕尼、芦卡帕尼和尼拉帕尼已被美国FDA批准用于卵巢癌的治疗。奥拉帕尼也获得了FDA的批准，用于治疗HER2阴性转移性BRCA基因突变乳腺癌。

最近的PARP抑制剂研究热点为与铂类化疗药物联合使用，如顺铂和卡铂。ER或PR在21-22%的BRCA1基因突变携带者中表达，在65-77%的BRCA2基因突变携带者中表达。ER阳性BRCA1/2基因突变乳腺癌往往比散发性ER阳性乳腺癌表现出更多的不良临床特征和更高的组织学分级。一些临床试验已将奥拉帕尼或他拉唑帕尼用于ER+转移性BRCA1/2基因突变乳腺癌的治疗，并报道了有前景的治疗结果，然而，参与者的数量相对较少，还需要在更大的患者队列中进行进一步的研究。

BRCA1/2基因突变乳腺癌的预防

预防性手术

对基因突变乳腺癌手术的更多考虑因素是 预防性对侧乳腺切除术和输卵管卵巢切除术对患者预后的影响。有研究结果表明，散发性乳腺癌术后10年，对侧乳腺癌发生的可能性为5%，而BRCA1和BRCA2基因突变乳腺癌的这一可能性分别为27%和19%。然而，基因突变携带者中采取对侧乳房切除术，没有显示出生存率的增加。根据这些结果， BRCA1/2基因突变乳腺癌进行对侧乳腺切除术应是为了预防对侧乳腺癌的发生，而不是为了改善生存率。

在BRCA1/2基因突变乳腺癌中进行预防性双侧输卵管卵巢切除术减少了同侧和对侧乳腺癌的复发，还能显著降低BRCA1/2基因突变乳腺癌患者的乳腺癌死亡率，然而，也有研究表明只有BRCA1基因突变乳腺癌患者的乳腺癌死亡率有所降低。最近的研究表明，BRCA1/2基因突变携带者患卵巢癌的风险增加，且BRCA1基因突变携带者的发病年龄往往更小。健康BRCA1/2基因突变携带者预防性输卵管卵巢切除术可降低卵巢癌风险达80%以上。基于以上发现， 对于BRCA1/2基因突变携带者，预防性双侧输卵管卵巢切除术，不仅可以降低乳腺癌风险，也可以预防卵巢癌。

他莫昔芬预防

美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组研究了他莫西芬对BRCA1/2基因突变携带者的乳腺癌一级预防作用。研究结果显示， 他莫西芬对BRCA1/2基因突变携带者的保护作用有限，对BRCA2基因突变携带者的保护作用略好一些。这种有限的影响可能与该研究的病例数量太少有关(BRCA1和BRCA2基因突变携带者分别为8例和11例)。有研究表明芳香化酶抑制剂可以预防绝经后女性乳腺癌的发病风险，然而，其在BRCA1/2基因突变型乳腺癌中的预防作用尚未见报道。

检查BRCA基因突变的推荐意见

如果怀疑BRCA1/BRCA2基因突变，则需要进行基因检测。NCCN指南建议对有BRCA突变高风险的患者进行基因检测，风险因素包括BRCA基因变异家族史，乳腺癌或卵巢癌家族史，已诊断为乳腺癌或卵巢癌，男性乳腺癌，年轻时发生的乳腺癌，60岁以前诊断的三阴性乳腺癌。 更为具体的BRCA检测标准如下：

除了患者本人之外，家庭中还有超过三名乳腺癌患者，不论年龄如何。家庭中有两名乳腺癌患者，至少一名诊断时年龄在50岁以下；该患者诊断为乳腺癌，另一位家庭成员被诊断为鳞状卵巢癌；患者为双侧乳腺癌；患者诊断时年龄在45岁以下；患者同时被诊断出患有鳞状卵巢癌。NCCN指南还建议，如果乳腺癌患者有两个或多个家族成员有胰腺癌病史，或有两个以上的三级亲属有前列腺癌，也应进行BRCA基因检测。

参考文献：

Ann Lab Med. 2020;40(2):114-121.

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。