王女士4年前发现肺癌，第一时间做了手术，病理分期为IIIA期的浸润型腺癌，低分化，术后做了规范化疗，治疗结束后按时随访复查，第四个年头过半时，王女士以为已经见到了胜利的曙光，然而天不遂人愿，复查发现肝脏和肺部有多个转移灶，肺穿刺活检进行病理及基因检测，证实为肺腺癌，EGFR、ALK、ROS1、cMET等基因均无突变，只有RET基因有融合突变，这是一种相对罕见的突变。

曾几何时，罕见突变的晚期肺癌病人无靶向药可用，只能通过化疗来延长生存时间，但化疗疗效比较差。随着对靶点研究的深入，一些罕见突变也开始有靶向药可以选择。RET基因是一个原癌基因，1985年就被发现，其与肿瘤关系较为密切，RET基因下游信号通路激活后，可以促进肿瘤细胞的生长和迁移，其变异形式包括基因融合和激活性点突变。在非小细胞肺癌中仅1%~2%的患者出现RET基因融合，并且常见于年轻、少吸烟或不吸烟的低分化肺腺癌患者。看似比例很低，但毕竟我国人口基数大，肺癌群体庞大，所以具有RET基因阳性的病人并不少。

目前已经上市及即将上市的RET抑制剂如下：

1.塞尔帕替尼

selpercatinib，商品名：Retevmo，即LOXO-292。2020年5月8日，礼来制药的Retevmo在美国获批上市，它是第一个被批准专门用于携带RET基因变异的癌症患者的靶向药。在RET阳性非小细胞肺癌的前期研究中，39例未接受过系统性治疗的RET融合突变非小细胞肺癌患者，使用LOXO-292以后，85%的患者肿瘤显著缩小。105位化疗后耐药进展的RET融合突变非小细胞肺癌患者，使用LOXO-292以后，64%的患者肿瘤再次显著缩小，81%的患者缓解持续时间至少为6个月。而且，塞尔帕替尼能够透过血脑屏障对脑转移病人效果显著。

2.普拉替尼

BLU667，由基石药业和战略合作伙伴Blueprint Medicines共同开发的一款口服RET抑制剂，2020年9月4日，美国FDA加速批准普拉替尼用于治疗成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌。普拉替尼的I/II期ARROW临床试验显示，先前接受过铂类化疗的87位患者，接受普拉替尼治疗后，总缓解率为57%，完全缓解率为5.7%。而在27名未接受过铂类化疗的患者中，总缓解率为70%，完全缓解率为11%，中位缓解持续时间为9个月。

3.多靶点药物

在LOXO-292上市之前，用于RET基因融合突变NSCLC患者的靶向治疗药物，主要为多靶点药物，如凡德他尼（Vandetanib）、卡博替尼（Carbozantinib）、舒尼替尼（Sunitinib），但上述药物整体对于RET基因融合突变的靶向性并不强，有效性相对较差。