晚期糖尿病肾病患者的降糖治疗

一项包含3624名接受透析的糖尿病肾病（DKD）患者的研究表明，与其他病因所致慢性肾病（CKD）相比， DKD患者的整体死亡风险高20％，5年生存率仅为34％。肾功能受损会显著改变2型糖尿病治疗时所使用的降糖药物的体内清除，因为这些药物主要通过肾脏排泄；此外，在晚期肾脏疾病中，药物吸收、分布、肾脏和肝脏代谢、与血浆蛋白的结合也可能发生变化。上述变化可能导致不良反应加重，严重和长期低血糖风险显著增加。因此， 在肾脏疾病晚期，很多药物不推荐使用或者需要调整剂量。

 

二甲双胍

二甲双胍是2型糖尿病的一线降糖药物，观察性研究表明，伴有肾脏疾病的糖尿病患者，二甲双胍的安全性可能高于既往的认知，甚至可能降低死亡和心血管事件风险。二甲双胍通常耐受性良好，最常见的副作用是胃肠道反应，但通常是轻度和短暂的。二甲双胍最严重的副作用是乳酸酸中毒，但很罕见，主要是由于药物蓄积引起。

 

由于二甲双胍主要通过肾脏排泄，肾功能不全者排泄减少可能会增加乳酸酸中毒的风险。但近期一项回顾性队列研究对49000多名肾功能降低（eGFR<60 mL/min/1.73m2）的糖尿病患者进行分析发现，因乳酸酸中毒住院治疗的患者很少见，持续使用二甲双胍的患者与持续使用磺脲类药物的乳酸酸中毒发生率并无差异。

 

鉴于乳酸酸中毒是一种罕见事件，FDA修订后指南建议 在开始使用二甲双胍治疗之前应测量估计肾小球滤过率（eGFR），禁止eGFR<30 mL/min/1.73m2的患者使用二甲双胍，当eGFR低于45 mL/min/1.73m2时，在继续治疗期间需重新评估用药利弊，eGFR在30-45 mL/min/1.73m2时，剂量应减半（1000mg/天）。KDIGO发布的慢性肾脏病指南也采取了同样的建议。

 

欧洲泌尿生殖放射学会对比剂安全委员会建议，eGFR>30 mL/min/1.73m2且无急性肾损伤时，要使用静脉内或动脉内碘对比剂时，应继续正常服用二甲双胍。不过，包括FDA在内的一些组织则建议，eGFR为30-60 mL/min/1.73m2的患者，在进行包含碘对比剂的影像学检查时，应暂停二甲双胍。影像学检查后48小时应重新评估eGFR，如果肾功能保持稳定，重新开始使用二甲双胍。

 

需要透析的糖尿病患者，胰岛素清除率降低，使用胰岛素和胰岛素促泌剂都可能发生低血糖，因此有一些学者建议，即使在更晚期的CKD患者中（包括透析患者），二甲双胍治疗的益处也可能超过潜在风险。但是，如前所述， 大多数指南仍然不推荐在晚期DKD（GFR<30 mL/min/1.73m2）使用二甲双胍。

 

SGLT2抑制剂

SGLT2抑制剂中研究最多的药物是卡格列净、恩格列净和达格列净，这些药物尤其适合于合并心力衰竭或CKD的2型糖尿病患者。研究表明，SGLT2抑制剂具有肾脏保护作用，可减缓肾脏疾病进展并减少肾脏和心血管死亡以及透析等硬终点的发生。

 

美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会的最新共识表明， 当合并肾脏疾病或心力衰竭时，鼓励使用SGLT2抑制剂，但使用恩格列净时，要求患者eGFR>30 mL/min/1.73m2，使用达格列净时，要求患者的eGFR>45 mL/min/1.73m2。

 

近期一项随机临床试验招募了4304名伴或不伴有糖尿病的参与者，eGFR为25至75 mL/min/1.73m2，尿白蛋白/肌酐比为200至5000mg/g，试验证实了达格列净的安全性。研究发现，达格列净治疗组的GFR持续下降、ESRD、肾脏或心血管死亡的复合终点发生风险明显低于安慰剂。这些发现可能会影响未来的指南推荐， 可能会将eGFR截点降低至约25 mL/min/1.73m2。

 

GLP-1受体激动剂

大多数GLP-1受体激动剂通过皮下注射给药，FDA最近批准了首个口服GLP-1类似物索马鲁肽。GLP-1受体激动剂具有较高的降糖功效，可使空腹血糖和HbA1c水平降低0.5-1.5％。此外，GLP-1受体激动剂可引起食欲降低和食物摄入减少，30周治疗可能减轻1.5至6.0 kg的体重。

 

这些药物通常具有良好的耐受性，且低血糖的风险较低。GLP-1受体激动剂最常见副作用为胃肠道不良反应，如恶心、腹泻和呕吐，会随着时间而逐渐减轻。近期的荟萃分析尚未证实会导致胰腺癌风险增加，还需要长期研究来评估这种可能性。

 

在肾脏益处方面，纳入6068例2型糖尿病的ELIXA试验显示，利西那肽使用25个月，尿白蛋白排泄有轻度下降。同样，LEADER试验也发现了利拉鲁肽治疗的益处，利拉鲁肽治疗3.8年后，复合肾脏结局的发生率降低22％。SUSTAIN-6试验使用了与LEADER试验相同的复合肾脏结局，结果显示索马鲁肽治疗的患者，新发肾病或肾病恶化的风险降低，3297例患者接受索马鲁肽治疗104周后，上述结局的发生风险降低36％。

 

最近发表的一项荟萃分析包含了既往5大GLP-1受体激动剂的研究（ELIXA，LEADER，SUSTAIN-6，EXSCEL和REWIND），结果显示，使用这些药物进行治疗可将全因死亡率降低12％，并使 复合肾脏结局的发生风险降低17%（结局包括蛋白尿、eGFR下降，进展为ESRD或肾脏原因所致死亡），主要是由于尿白蛋白排泄减少所致。

 

尽管GLP-1受体激动剂具有明显的肾保护作用，但 对于eGFR在 45-60 mL/min/1.73m2的患者，仍应谨慎使用，GFR< 30 mL/min/1.73m2的患者应避免使用。尽管GLP-1受体激动剂在晚期肾脏疾病患者中的药代动力学没有发生改变，但由于该药物会引起食欲不振和恶心，因此晚期肾病患者使用时仍要多加留意。

 

总结

DKD的诊断和分期应基于eGFR以及蛋白尿来明确，这也有助于评估预后并监测患者对治疗的反应。在晚期DKD患者中，肾脏对外源性胰岛素和降糖药的清除逐渐减少，从而导致更高的不良反应风险，尤其是低血糖风险。

 

在晚期肾脏疾病患者的降糖治疗中，外源胰岛素是治疗的基石。但是，需要仔细监测并逐步减少剂量。应当强调的是， 伴有肾脏疾病的2型糖尿病患者，如果GFR>30 mL/min/1.73m2，强烈建议使用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂，因为它们具有心肾益处。二甲双胍可用于GFR> 30 mL/min/1.73m2的2型糖尿病患者。在晚期肾脏疾病中，也许可以使用利格列汀和格列吡嗪等药物，但要谨慎使用。当患者开始透析时，可选择外源性胰岛素治疗，但要特别注意需基于低血糖风险而去调整胰岛素剂量。

 

参考文献：

J Diabetes Complications. 2021 Feb;35(2):107774.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。