免疫治疗常见副作用——甲状腺功能减退，有些需长期服用甲状腺素

王阿姨是一位晚期肺癌病人，与疾病斗争了三年，自从使用免疫治疗药信迪利单抗之后，病情控制得还算平稳，她定期每周来门诊复查血常规。最近一次来的时候，我发现了一个问题，王阿姨颜面部有点浮肿，并且说自己特别怕冷，要穿很多衣服。这个现象让我想到了免疫治疗的内分泌毒性—甲状腺功能减退，并让她查了甲功，结果显示果然是甲减，而且FT4数值很低。

免疫检查点抑制剂通过解除免疫系统“刹车”，帮助免疫系统识别并攻击癌细胞。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，作为广谱的抗肿瘤药物，在临床得到广泛的使用，然而，随之而来的是，一些免疫相关不良事件的出现。最常见的副作用之一是甲状腺功能异常，尤其是甲状腺功能减退(甲减)。

甲减是甲状腺激素合成或分泌异常，或其生理效应不足所导致的机体代谢率降低的一种疾病。部分病人表现为疲劳、脱发、水肿、体重增加、怕冷、食欲不佳、便秘等症状。免疫治疗引起的甲状腺功能异常的发生率差异比较大，为3.1%～25%，多数为1-2级。初始期比较隐匿，大部分病人没有特别明显的症状和体征，甲状腺功能异常在女性癌症患者中更为常见，这与甲状腺功能异常在健康群体的发病模式一样。

免疫治疗为何会引起甲状腺功能减退？其实是比较好理解的，由于PD-1/L1在正常甲状腺组织中的强表达，免疫治疗后，正常的甲状腺细胞容易受到细胞毒性T细胞的攻击。与CTLA-4抑制剂和PD-L1抑制剂相比，PD-1抑制剂治疗导致的甲状腺功能障碍风险较高。而PD1/PDL1抑制剂与CTLA-4抑制剂联用时，甲减发生率更高，为单用的2倍。甲状腺功能障碍一般在第2疗程到第4疗程之间发生，免疫治疗联合使用时发生时间会更早。

如何应对甲状腺功能减退？发生后要不要停止免疫治疗？

由于免疫治疗相关性的甲状腺功能减退这种不良反应发生率较高，而且大部分病人症状比较轻微而隐匿，有些病人会误以为是肿瘤本身所致。所以建议免疫治疗期间应监测甲状腺功能（FT3、FT4、TSH）：在开始免疫治疗前检测、在治疗开始后的前6个月内每3 - 4周检测一次；之后每2 - 3个月测量一次。值得注意的是，FT4一般先于TSH 3 - 6周出现变化。

对于既往有甲状腺疾病史的患者并不是免疫检查点抑制剂治疗的禁忌症。计划进行免疫检查点抑制剂治疗且合并甲状腺功能减退的肿瘤患者，可能需要调整替代治疗，这时候需要咨询内分泌科医生的意见。

肿瘤免疫治疗引起的甲状腺功能障碍，通常并不严重（多为1级或2级），不影响免疫治疗的继续进行。对于TSH高于10 mIU/L或TSH 在5 - 10 mIU/L之间但有症状、或TPO-Ab升高的患者，需要给予左甲状腺素替代治疗。开始左甲状腺素治疗后，每6周随访检测TSH水平，并根据检测结果及时调整甲状腺素的用量。