LDL-C降到极低水平，获益有多大？安全性如何？

血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是冠状动脉疾病(CAD)的公认致病因素。随机对照试验（RCT）明确表明，降低LDL-C与主要心血管事件显著减少有关，这些事件包括心血管死亡、心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建和不稳定型心绞痛。在某些有低胆固醇血症的遗传疾病患者中，以及接受强化降脂治疗的患者中，会发现极低LDL-C（小于30mg/dL）的出现。

 

近年来，出现了强效降低LDL-C的药物，如高强度他汀类药物，他汀联合依折麦布，PCSK9抑制剂(依洛尤单抗和阿利库单抗）。这些药物可显著降低LDL-C水平，在短期随访中显示副作用相对较小。但是， 仍然不清楚极低LDL-C水平是否会带来临床不良反应，现有文献一直存在争议。随着越来越多的患者服用强效降脂药达到极低水平的LDL-C（<30 mg/dL），长期评估极低水平LDL-C的安全性至关重要。

 

既往数据显示低水平LDL-C患者的预后良好，且无需担心副作用，因此，最新的欧洲和美国胆固醇管理指南对高危患者采用了更积极的降脂措施。2016年欧洲心脏病学会（ESC）心血管疾病预防指南建议，基线水平为70-135 mg/dL的高危患者，LDL-C目标应<70 mg/dL，或将LDL-C降低至少50％。鉴于更低LDL-C水平带来心血管益处的证据，2019年ESC/EAS胆固醇指南建议将极高风险患者的LDL-C降低至<55mg/dL，以用于心血管疾病一级和二级预防，2年内发生第二次血管事件的患者，应降低至＜40 mg/dL。

 

不过，2013年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）胆固醇指南并未建议最低的LDL-C目标水平。指南建议， 首选的他汀类药物强度和降低LDL-C的百分比目标应基于患者的心血管风险。2018年AHA/ACC/多学会指南结合了三个新RCT的数据，显示出极高风险的ASCVD患者更积极降低LDL-C的需求，建议LDL-C应降低至少50％，达到70mg/dL。

 

近几年来，已经有一些研究探讨了极低水平LDL-C的安全性问题，目前为止，还没有极低水平LDL-C的通用定义，本文中的定义是LDL-C低于30mg/dL。下文分析了相关研究，总结了极低水平LDL-C的益处和潜在风险问题。

 

达到极低水平LDL-C可能带来的益处

更低的LDL-C具有抗动脉粥样硬化作用，可以降低心血管事件的发生率，但是，要评估降到30mg/dL以下是否依然有心血管益处。GLAGOV研究通过冠状动脉内血管超声，评估他汀治疗基础上加上依洛尤单抗对冠状动脉粥样硬化斑块体积的影响。接受依洛尤单抗治疗的患者，LDL-C更低（36.6 vs. 93.0mg/dL）；粥样斑块体积百分比（PAV）有所降低；粥样斑块总体积（TAV）下降；粥样斑块轻度消退。 LDL-C水平在20mg/dL与110mg/dL之间时，斑块消退与LDL-C水平存在线性关系。

 

针对LDL-C极低水平患者进行的子研究表明，与LDL-C>30 mg/dL的患者相比，达到极低水平的心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中、冠状动脉血运重建和不稳定型心绞痛的复合终点发生率显著降低，看起来 心血管获益随着LDL-C的降低而增加。FOURIER试验也未发现心血管获益的LDL-C水平截点，即使低至10mg/dL的LDL-C也能有获益。

 

达到极低水平LDL-C的安全性

神经系统

EBBINGHAUS研究调查了依洛尤单抗对 神经认知功能的影响，发现依洛尤单抗+他汀与单独他汀治疗之间的认知功能无差异。来自PCSK9抑制剂其他试验和子研究（参与者达到极低水平LDL-C）也未显示出LDL-C显著降低与神经认知障碍存在相关性。大脑胆固醇的调节主要基于大脑局部合成胆固醇，而不是血液胆固醇的水平。因此，降低外周LDL-C的降脂药物不太可能对脑胆固醇水平产生重大影响。

 

有些研究报告了更低的LDL-C与 出血性卒中发生率或死亡率可能存在相关性。例如，SPARCL研究显示，与安慰剂相比，接受过阿托伐他汀80mg治疗的卒中患者，相比安慰剂，颅内出血发生率更高。但是，其他荟萃分析未发现出血性卒中与他汀药物或LDL-C水平降低存在关联。ODYSSEY试验的结果表明，阿利库单抗显著降低了总卒中风险和缺血性卒中风险，且没有增加出血性卒中的风险。

 

内分泌系统

有研究显示，他汀与新发糖尿病轻度增加有关。包含91140名参与者的荟萃分析显示，255名患者他汀治疗4年，可减少5.4例主要冠状动脉事件，增加1例糖尿病事件。总体而言， 心血管益处超过了新发糖尿病的风险，在有多种心血管疾病危险因素或已有心血管疾病的患者中，不应改变临床实践。

 

有研究表明，他汀开始使用后不久，会轻度增加空腹血糖/HbA1c，但空腹血糖/HbA1c会随时间推移保持稳定，因此多数是糖尿病前期和BMI较高患者更容易发生他汀类药物诱发的新发糖尿病。迄今为止，患者研究尚未显示出PCSK9抑制剂会增加空腹血糖或新发糖尿病的发病率。因此， LDL-C水平极低的患者，新发糖尿病的发生率是否增加尚不清楚。也不确定新发糖尿病是否单纯为他汀的副作用，而与LDL-C水平本身或与其他降脂药物无关。

 

死亡率

很少有观察性研究和前瞻性队列研究调查极低水平LDL-C与总死亡率的潜在关联。有一些研究，包括中国、芬兰和意大利人群中所做的研究，一致发现，老年人的LDL-C和总胆固醇水平较低（不是因为降脂药物导致），死亡率更高。急性心肌梗死住院的LDL-C<77mg/dL患者相比，住院死亡率更高。

 

总结

鉴于更多强效降脂药物的出现，以及最新指南提出了更积极的一级和二级预防建议，越来越多的患者可能会达到低于30mg/dL的LDL-C水平。有证据表明，LDL-C越低，心血管临床获益增加，即使低至10mg/dL也有益处。不过，要注意的是，LDL-C <15 mg/dL的长期安全性的数据有限。迄今为止， 尚不清楚将LDL-C降低至30mg/dL以下所带来的增量效益是否超过副作用风险以及成本增加。因此，在将LDL-C降低至极低水平（<30mg/dL）之前，需要评估成本效益，以及相对心血管获益和合并症情况（例如高甘油三酯血症）。

 

LDL-C降低到极低水平可能在某些特定的高危亚组人群中有优势，但不是所有高风险患者的唯一选择。需要进行更多研究，以比较不降低LDL-C的干预措施与强化降低LDL-C的临床益处，以及比较极低水平LDL-C目标与当前推荐目标的疗效和安全性。

 

参考文献：

Eur Heart J. 2021 Jan 19;ehaa1080

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：梁辰，约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士，主要研究方向为慢性病流行病学。